186561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin-származékok és sóik előállítására
1 2 186 561 24. példa 4 -Hi droxi -N-propil -kinol in -3 -kar boxa mi d 2,17 g etil4-hidroxi-3-kinolin-karboxilátot 20 cnr propil-aminban szuszpen dalunk, nyomnyi mennyiségű nátrium-hidrid jelenlétében. A szuszpenziót visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd 50°C-on 16 órán át keverjük, vízbe öntjük, ecetsavval megsavanyítjuk. A szuszpenziót elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítószekrényben 100°C-on szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 1,1 g kívánt terméket kapunk, olvadáspontja 210°C. Elemi analízis a C. yH.^NyOy képletre (moláris tömeg = 230,26) 1 4 számított: 67,8 C%,6,13 H%, 12,16H%, talált: 67,8 C%, 6,20 H%, 12,00 N%. 25. példa Préselt tabletta készítése Tablettánként 4 -Hi droxi -N-(4 -me toxi -fenil).3 -kin olin --karboxamid 20 mg Kötőanyag q. s. ad 100 mg (A kötőanyag összetétele: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát). 26. példa Préselt tabletta készítése Tablettánként 4-Hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-3-kinolin-karboxamid 50 mg Kötőanyag q. s. ad 100 mg (Kötőanyag összetétele: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük. I. Affinitás a ben zodíaze pin-receptorokhoz A vizsgálatot Möhler és Okoda (Science 198, 849 /1977/) módszere szerint végeztük. A 150 g átlagos súlyú hím patkányokból eltávolított agykérget 1 : 20 arányban (súly/térfogat) 0,32 mól/l-es szacharózoldatban homogenizáljuk. A homogenizátumot 1000 g-vel 10 percen át 0°C-on centrifugáljuk,' a felülúszót 30000 g-vel 20 percen át 4°C-on újra centrifugáljuk. A maradékot 20 térfogat 50 mmól/ 1-es Tris/HG pufferben (pH 7,4) szuszpendáljuk, majd 30000 g-vel 20 percen keresztül +4°C-on centrifugáljuk. A kapott maradékot 50 ml Krebs Tris/ HG pufferben (pH 7,4) szuszpendáljuk. 2 ml fenti szuszpenziót 30 percen keresztül 0°C-on 10'9mól/l 3H-díazepám jelenlétében inkubálunk, a vizsgálandó (I) általános képletű hatóanyag -távollétében, illetve annak növekvő koncentrációja mellett. A nem-specifikus kötődés meghatározására IQ-ő mól/1 koncentrációjú jelzetlen diazepámmal inkubáljuk a szuszpenziót. Az inkubálás után a szuszpenziót Whatman GF/C szűrőpapíron szűrjük és a szűrőket kétszer 5 ml Krebs Tris/HG pufferrel (pH 7,4) mossuk, 0 C-on. A szűrőpapírok radioaktivitását folyadékszcíntíliációs módszerrel mérjük. A vizsgált vegyületek affinitását a benzodiazapin-receptorokhoz az lC^Q-értékkel jellemezzük. Az ICso^fták a vizsgált vermietek azon koncentráció-Íát jelenti, amelynek jelenlétében a 3H-diazepám lötődése 50%-kal csökken. 5 Az eredményeket az alábbi táblázatban közöljük: Vizsgált vegyidet ICcn (mól/1) 1. 40,0 6. 7,5 7. 4,4 8. 11,0 10 9. 3,7 * 10. 6,7 13. 54,0 16. 6,6 23. 23,0 1* 24- 1.2 ° A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű^ vegyületek igen erősen kötődnek a benzodiazepin-receptorokhoz. 20 2. Akut toxicités Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását egereken vizsgáltuk, orális alkalmazás esetén. LDq nak azt a legnagyobb dózist nevezzük, amely nem okozott pusztulást. Az 1-24. példa szerinti vegyületek LDq értéke 25 400 mg/kg volt, azaz a fenti dózistól egyetlen állat sem pusztult el. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű kinolinszármazé- 30 kok _ a képletben R a benzolgyűrű 6-os vagy 7-es helyzetében hidrogénatomot, halogénatomot vagy 14 szénatomos alkoxicsoportot jelent, Rj jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy hidroqc génatom, 00 R2 jelentése -NHR^ általános képletű csoport, amelyben R4 2-6 szénatomos alkilcsoportot, halogénatommal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, trifluor-metil- 40 -csoporttal, di(l 4 szénatomos)alkil-amino-csoporttal, hidroxilcsoportal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoportot vagy 1 vagy 2 halogénatommal helyettesített piridilcsoportot jelent és ÍG jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport - valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett sav- 45 addidós sóik előállítására, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, Rj és Ry jelentése a tárgyi kör szerinti és X klóratomot, hidroxilcsoportot vagy etoxicsoportot jelent -_ egv (Hl) általános képletű vegyülettel - a képlet- 50 ben Ry jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általácc nos képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése -NHR^ csoport, amelyben R^ jelentése iialogénatommal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal 2-5 szénatoinos alkoxi-karbonil-csoporttal, trifluor-metil-csoportíal, di(14 szénatomos)alkil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal mono- vagy diszub-60 sztituált fenilcsoport, vagy 1 vagy 2 halogénatommal 7
