186538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás brómhexim-tartalmú késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 zselatinkapszuiákba töltve; b) vagy tabletták előállítására, amelyek az a) alatt leírt részecskék préselésével készülnek; és c) tabletták előállítására,amelyek- brómhexin bői és/vagy sóiból és savas anyagokból keverékük granulálásával, majd a granulátumok préselésével készülnek és diffúziós membránnal vannak bevonva. Ezek a késleltetett hatású, brómhexint tartalmazó készítmények előnyösen azonos vagy különböző szemcseméretű gombalakú részecskék halmazából állnak, amelyek brómhexint és/vagy brómhexinsót és savas anyagot, például élvezhető szerves savat tartalmaznak egy mól brómhexin bázisra vonatkoztatva legalább két mól sav, illetve savas anyag, illetve egy mól brómhexinsóra vonatkoztatva egy mól sav, illetve savas anyag arányba, és a sav, illetve savas anyag aránya lényegesen nagyobb is iehet, például 75 mólig terjedhet, előnyösen azonban 5-25 mól, és a gömbalakú részecskéket diffúziós membrán veszi körül, amely lényegében savban oldhatatlan, a bélnedvekben oldódó lakkból áll, és a bevonat részaránya a gömbalakú részecskék súlyára vonatkoztatva célszerűen 2-30 s%, előnyösen 3-20 s%. A brómhexin és a savas anyag viszonyát úgy kell megválasztani, hogy a hatóanyag tökéletes felszabadulása megvalósuljon oldott formában a gyomor- és bélrendszer pH közegétől függetlenül. A gyógyszerkészítmények előállításához például a brómhexint, illetve a brómhexinsót savas anyagokkal, például élvezhető szerves savakkal, Így citromsavval vagy borkősavval a fent megadott arányoknak megfelelően összekeverjük és granuláljuk. A gömbalakú részecskék gömbszerű nagyobb krisztályok (például a brómhexin kristályos sói esetén) alakjában, kerekített granulátumok formájában vagy kisebb gyöngyök, úgynevezett szemcsék alakjában is lehetnek. Ilyen formákat ismert módszerekkel állíthatunk elő. Előnyösek olyan gyöngyalakú részecskék, amelyek átmérője 0,1-3 mm, előnyösen 0,8-1,5 mm. Savként számos, toxikológiailag ártalmatlan sav alkalmas, például fumársav, almasav, borkősav, citromsav, borostyánkősav, aszkorbinsav vagy elegyeik; savas anyagként savanyú sók, így nátrium- vagy kálium-hidrogén-szulfát vagy a borkősav vagy citromsav mononátrium-, illetve -káliumsói is használhatók. Inditó magként más savak, illetve savas kémhatású anyagok is alkalmazhatók, mint a felvivendő porkeverékben használta, azaz a fent említett élvezethető szerves savakból és savas kémhatású anyagokból álló indító magokra a brómhexinnel, illetve brómhexinsókkal keverve más savak és savas kémhatású anyagok vihetők fel a már ismertetett módon. A magokra felvitt keverék savas alkotórésze több, fent említett savból és savas kémhatású anyagból is állhat. Indító magként különösen azok a savas anyagok alkalmasak, amelyek közelítőleg gömbalakúak, például borkősav, citromsav, almasav, borostyánkősav, aszkorbinsav, nátrium- vagy kálium-hidrogén-szulfát, valamint több bázisú savak mononátrium- vagy -káliumsói továbbá savasan hidrolizáló vegyületek, így borosty ánkŐsav-a nhidrid. A gömbalakú részecskéknek, például kerekített granulátumoknak vagy szemcséknek megfelelően a hatóanyag teljes adagja több száz önálló, kis, késleltetett formára oszlik meg. Így valósul meg az apró, diffúziós membránod körülvett késleltetett formáknak a gyomor- és bélrendszeren való statisztikusan egyenletes, messzemenően reprodukálható áthaladása. A részecskéket, illetve szemcséket — mint már említettük -- ismert módszerekkel állítjuk elő, például drazsirozó berendezésekkel a Merumerzia-eljáráss szerint sav és brómhexin-porból ragasztó-oldatok felhasználásával. Az előállítás megvalósítható például szemcséző tányér felhasználásával, illetve nedves keverőberendezésekkel, amelyeknek speciális keverőkarjaik vannak. A szemcséket azonban előnyösen hatóanyagnak vagy a hatóanyag szuszpenziójának indító magokra — amelyek jelenlétében való felvitelével készítjük. Alkalmas tapadóanyagok a ragasztóoídatok, így keményítőcsiriz, cukorszirup, zselatin, guar-çumi, cellulóz-éterek (például metil-, etil-, hidroxi-etÖ-, hidroxi-propil-metil-cellulóz) vagy polivinil-pirrolidon oldatai. Az egyik előnyös módszer szerint úgy járunk el, hogy 0,3-1 mm, előnyösen 0,7-0,9 mm átlagos átmérőjű, borkősavból készült kikerekített indítómagokat alkalmas üstben alkoholos polivinil-pirrolidon oldattal egyenletesen bepermetezünk és részletekben 8 sr brómhexin, 1 sr borkősav és 1 sr talkum keverékét adjuk hozzá amíg a golyócskák megint szabadon gördülnek. Szárítás után ezt a műveletet annyiszor ismételjük, amíg az összes keveréket felvittük. A képződött brómhexin szemcsék 0,8-1,0 mm átmérőjűek és előnyösen több, mint 90 s% hatóanyagból és savból állnak. Az is megvalósítható, hogy a hatóanyagot a ragasztó oldatában oldjuk, illetve szuszpendáljuk és ezt az oldatot vagy szuszpenziót az indítómagok felületére egyenletesen permetezzük. A találmány szerinti elnyújtott hatású tabletták előállításában általában a brómhexint vagy sóját az említett savas anyagokkal a megadott mólarányban összekeverjük, nedvesen vagy szárazon granuláljuk, és szitálás és adott esetben további segédanyagok, néldául magnézium-sztearát hozzáadása után például 4—13 mm átmérőjű tablettákká préseljük. Az így előállított tablettákat ezután lakkal vonjuk be; a lakk összetételét a későbbiekben részeltesen ismertetjük. Átfogó in vitro és in vivo kísérletek azt mutatták, hogy a diffúziós lakknak jelentős szerepe van. Aj; elhúzódó hatású készítményekre permetezett lakkv nak nem szabad feloldódnia, a bevonatnak a bélrendszerben addig kell épségben maradnia, míg az összes hatóanyag kidiffundál. A bevonatnak a magban lévő savat addig kell visszatartania, amíg az abban lévő brómhexin teljesen feldoldódik. Ha a bevonat korábban feldoldódik, illetve megsérül, akkor a nagy fölöslegben jelenlévő bélnedv a brómhexint tartalmazó késleltetett készítmény belsejébe hatol és az ott jelenlévő savakat semlegesíti így a brómhexinnek a bél pH-tartományában fellépő gyakorlati oldhatatlan1 sága miatt a hatóanyag nem oldódik fel és nem szívódik fel. A késleltetett készítmény belsejében lévő sav a diffundáló folyadékban feloldódva feloldja a brómhexint és a membránon keresztül kijuttatja. A diffúziós membránnak a bélrendszerben való áteresztőképességének növelésével a bélrendszer alsóbb szakaszaiban a savas hatóanyag-oldat leadása fokozódik. (gy a bélrendszer alsóbb szakaszában csökkenő felszívódási sebességet a kidiffundáló hatóanyagoldat mennyiségének növekedése kiegyenlíti. Ez a folyamat más módon is tetszetősen megvalósítható. így először a diffúzió tablettákhoz alkalmazott granulátumokhoz, illetve a szemcsék előállításá2 3 186.538 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
