186523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin származékok előállítására
i 2 n'tani. Az első kísérletsorozatban a hatóanyagokat 0,3 jug/ml koncentrációban vizsgáltuk, és azokat a vegyületeket tekintettük aktívnak, amelyek a specifikus kapcsolódást 30%-nál nagyobb mértékben gátolták. A hatásosaknak bizonyult vegyületeket abszolút hatáserősségük meghatározása céljából más koncentrációkban is vizsgáltuk, és a hatáserősséget pl50 egységekben (a specifikusan kötött 3 H-spiroperidol 50%ának kiszorításához szükséges hatóanyag-koncentráció tizes-alapú negatív algoritmusa) fejeztük ki. 2. Egereken 5-hidroxi-triptofánnak kiváltott fejrángás gátlásának vizsgálata: Ebben a kísérletsorozatban a centrális 5-HT receptorokra gyakorolt hatást vizsgáltuk. Az egereknek 5-hidroxi-triptofánt (az 5-hidroxi-triptamin prekurzora) adtunk be, ennek hatására az állatok agyának 5-lüdroxi-triptamin-szintje megnövekedétt, ami spontán fej- és fülrángások kialakulásához vezetett. Az ismert centrális hatású 5-hidroxi-triptamin-antagonista hatóanyagok a dózistól függő mértékben gátolják az állatok fejrángását. A kísérletek során 5—5 hím egérből álló állatcsoport tagjainak (az állatok átlagos testsúlya 18-20 g) intraperitoneális úton beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd 15 perc elteltével az állatoknak intraperitoneális injekció formájában 300 mg/kg 5-hidroxi-triptofánt adtunk be. 15 perc elteltével megvizsgáltuk az állatok fejrángásait, és az észlelt eredmények alapján kiszámítottuk a hatóanyag 1D50-értékét. Az egyéb — például nyugató - hatásnak tulajdonítható aspeeifikus gátlás kiszűrése érdekében az állatok fülét érintéssel ingereltük, és feljegyeztük.hogy észleltünke fülkagyló-reflexet vagy sem. 3. Patkányok fenflraminnal kiváltott testhőmérséklet-emelkedés gátlásának vizsgálata: Ez az érzékeny in vivo vizsgálati módszer azon alapul, hogy a fenfluramin az. endogén neuron-raktárakból 50-idroxi-triptamintképes felszabadítani. Alderley Park-törzstenyészetbeli, 180-220 g testsúlyú nőstény patkányokat a kísérletek megkezdése előtt egy órával viszonylag meleg (25-28 °C hőmérsékletű térbe helyeztünk. Egy-egy ketrecben 5—5 állatot tartottunk. Az akklimatizációs időszak elteltével megmértük az állatok végbélhőmérsékletét, és a mért értékeket tekintettük kiindulási (alap) értékeknek. Az akklimatizációs időszak kezdetén (azaz 1 órával az első hőmérsékletmérés előtt) az állatoknak orális vagy szubkután úton beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. A kontroll-állatoknak csak hordozóanyagot (desztillált vizet) adtunk. Az első hőmérsékletmérés után az állatoknak 15 mg/kg fenfluramint, illetve — kontrol]vizsgálat esetén — desztillált vizet adtunk be intraperitoneális injekció formájában, és a kezeléstől számított 30 perc, 1 óra, 2 óra, 3 óra, 4 óra, 5 óra, valamint 6 óra elteltével megmértük az állatok végbélhőmérsékletét. Az észlelt adatokból kiszámítottuk a hatóanyagok ID50-értékét (a fenfiuraminnal kiváltott hőmérsékletemelkedést 50%-ban csökkentő dózis). Noha minden egyes vegyület biológiai hatáserősségének pontos értéke a vegyület kémiai szerkezetétől függően változik, általánossában megállapíthatjuk, hogy a felsorolt kísérletekben az új vegyületek aktivitása a következő értékehatárok közé esik : 1/a. kísérlet (3H-5-HT megkötése): pl50 = 5—9 1/b. kísérlet (3H-spiroperidol megkötése): pl50 =5-9 b 2. kísérlet: IDjo * 0,1-50 mgk/kg 3. kísérlet: IDjo = 0,1-50 mg/kg A kísérletek során a hatásos dózisban beadott vegyületek egyikénél sem tapasztaltunk toxikus hatást vagy más nemkívánatos mellékhatást. Az alábbiakban néhány új vegyület toxieitási adatait (LD5 o -értékeit) közöljük : 2-(2-Dimetil-etil-tio)-3-fenil-kinolin-hidroklorid ; 2(2-Dimetil-etil-tio)-3 -izopropil-kinolin -hidroklorid : LDjo (egér, i.p.): kb. 100 mg/kg 2-(2-Dimetilamino-etil-tio)-3-(o-metoxi-fenil)-kinolin-hidroklorid : LD50 (egér, i.p.): kb. 150 mg/kg A találmány szerint előállított új vegyületeket 5- -hidroxi-triptamin-antagonista hatásuk következtében a humnán gyógyászatban a központi idegrendszer megbetegedéseinek vagy rendellenes működésének kezelésére használhatjuk fel. Ezeket a vegyületeket például pszichózisok, skizofréniás, mánia, szorongás vagy depresszió, mikrén, viszketegség, asztma, magas vérnyomás, pulmonáris eredetű magas vérnyomás, érgörcsök és gyomor- és bélrendszeri rendellenességek kezelésére, továbbá a vérlemezkék aggregációjának meggátlására alkalmazhatjuk. A fent említett vegyületeket a humán gyógyászatban előnyösen a következő dózisokban használhatjuk fel: a) orális adagolás esetén megfelelő időközönként (például naponta háromszor beadott 0.5- 100 mg/kgos dózisokban, b) intramuszkuláris adagolás esetén megfelelő időközönként beadott 0,1 -20 ing/kg-os dózisokban, c) nyitott hatású injekció formájában 2,5-100 mg/kg-os dózisokban, vagy c) nyújtott hatású injekció formájában 2,5-100 mg/kg-os dózisokban vagy d) rektális adagolás esetén 0,5 200 mg/kg-os dózidokban. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű új vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy a hatóanyagokat megfelelő gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk. A gyógyászati készítmények orális, perenterális vagy rektális adagolásra alkalmas gyógyszerformák lehetnek, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: orálisan adagolható dózisegységek, így normál vagy nyújtott hatású tabletták vagy kapszulák, injektálható készítmények, így steril oldatok vagy szuszpenziók, továbbá rektálisan adagolható kúpok. , A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagokon, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóin kívül adott esetben egy vagy több, az alábbiakban felsorolt egyéb gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak: 1) ismert pszichotróp hatóanyagok, például antipszichotikumok (így klórpromazin, haloperidol vagy flufenazin) vagy antidepresszánsok (így imipramin, mianszerin vagy dezmetil-amitrptilin), 2) ismert migréngátló hatóanyagok, például anyarozs-alkaloidok és származékaik, propranolol, klinidin, pitzotefin, O-acetil-szalicilsav vagy paracetamol, 3) ismert vérnyomáscsökkentő hatóanyagok (például a-metil-dopa), aadrenerg blokkoló anyagok (pél-186.523 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
