186523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin származékok előállítására
1 2 gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sóik: 2-(2- -dimctilamino -etil -tio)-3 -izopropil-kinolin, 2(2 -dime - tilamino-etil-tio)-3-(p-fluor-fenil)-kinolin, 2-(2-dimetilamino-etil-tío)-3-(o-metoxi-fenil)-kinolin, 2-(2-dimetilamino<til-tio)-3-(p-tolil)-kinolin, 2-(2-dimetil-amino-2-metil-propil-tio)-3-fenil kinolin. Kiemelkedően előnyösnek bizonyult a 2-(2-dimetilamino-etil-tio)-3-fenil-kinolin, valamint e vegyület gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatiig alkalmazható aniont szolgáltató szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, foszforsawal, citromsavval, borkősavval, borostyánkősavval vagy benzoesawal képezett addiciós sók lehetnek. Értékesek a vízben viszonylag oldhatatlan sók - például a 2-hidroxi-3-naftoesawal vagy 1 ,l,-metilén-bisz-(2- -hidroxi-3-naftoesav)-vai — képezett sók, ezek a vegyületek ugyanis nyújtott hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint a szintézisükhöz felhasznált kiindulási anyagokat a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas, önmagukban ismert kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmazó kiindulási anyagokat, illetve reagenseket racém elegyek és optikailag aktív izomerek formájában egyaránt felhasználhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sóit a találmány szerint a következő módszerekkel állíthatjuk elő: a) A (II) általános képletű vegyületeket — a képletben Hal halogénatomos jelent, míg R1, R4 és Rs jelentése a fenti - savmegkötőszer jelenlétében (III) általános képletű vegyületekkel - a képletben A, R: és R3 jelentése a fenti — vagy azok savaddiciós sóival reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületekben Hal például klóratomot vagy brómatomot jelenthet. A (Hl) általános képletű vegyületek sói például szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenidekkel, például sósavval képezett sók lehetnek. Savmegkötőszerként például nátrium-hidridet használhatunk fel. A reakciót rendszerint szerves oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében végezzük. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. b) A fIV) általános képletű vegyületeket - a képletben R^, R4 és R5 jelentése a fenti — savmegkötőszer jelenlétében (V) általános képletű vegyületekkel - a képletben Z halogénatomot, arén-szulfonil-oxi-csoportot vagy alkán-szulfonil-oxi-csoportot jelent, míg A, R2 és R3 jelentése a fenti - vagy azok savaddiciós sóival reagáltatjuk. Az (V) általnos képletű vegyületekben Z például klóratomot, brómatomot, p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot vagy metán-szulfonil-oxi-csoportot jelenthet. Az (V) általános képletű vegyületek sói például szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenidekkel, például sósavval képezett sók lehetnek. Savmegkötőszerként például nátrium-hidridet használhatunk fel. A reakciót rendszerint szerves oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezzük. c) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VI) általános képletű vegyületeket — a képletben R , R3 , R4 és R5 jelentése a fenti, X adott esetben egy vagy két 1 -2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltmetiléncsoportotjelent, és R° 1-2 szénatomos alkilcsoportot képvisel — és azok gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, R3, R4, R5 és X jelentése a fenti - redukáló körülmények között R3R6NH általános képletű aminokkal - a képletben R3 és R6 jelentése a fenti — reagáltatjuk. A redukáló körülmények biztosítására redukáló hatású bórhidrid-származékokat, például nátrium-ciano-bórhidridet használhatunk fel, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakcióelegyhez hidrogénátvivő katalizátort, például csontszénre felvitt palládiumot adunk, és az elegyethidrogénezzük.A reakciót mind két esetben előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A reakciót általában megfelelő szerves oldószer, például 1-3 szénatomos alkanol (így etanol) jelenlétében hajtjuk végre, amennyiben a redukáló körülményeket bórhidridek felhasználásával biztosítjuk, a reakcióelegyhez adott esetben ecetsavat is adhatunk. Abban az esetben, ha a (VII) általános képletű kiindulási vegyület katalitikus redukcióra vagy hidrogenolizisre érzékeny csoportot tartalmaz, a mellékreakciók elkerülése céljából a reakciót kémiai redukálószer - például nátrium-bórhidrid - jelenlétében kell végrehajtanunk. d) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Vili) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, R3, R4 és Rs jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy R1 nem jelenthet ciano-, karbamo- U-, N-(l-3 szénatomos aIkű)-karbamoil- vagy N,N-di-(l 3 szénatomos alkíl)-karbamoil-csoporttal szubsztituált fenil csoportot, R7 hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ugyanakkor Y adott esetben egy. vagy két 1 -2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoportot képvisel, vagy R7 dimetilén-, trimetilén-, trimetilén- vagy tetrame tilén-csoportot jelent, amely az Y csoporthoz kapcsc? lódva a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidl nil- vagy piperidil-csoportot alkot — és azok gyógyá szatilag alkalmazható savaddiciós sóit a (IX) általános képletű amidok — a képletben R1, R3, R , R5, R7 és Y jelentése a fenti -redukálásávalis előállíthatjuk. Redukálószerként például redukáló hatású borán-komplexeket, így borán-dimetil-szulfld komplexet, vagy redukáló hatású alumínium-hidrid-származékokat, így lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet (ez utóbbi vegyület 3,4 mólos toluolos oldata "red-al” kereskedelmi néven kerül forgalomba) használhatunk fel. Ha R' helyén karboxilcsoporttal szubsztitált fenilcsoportot tartlmazó (IX) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a borán-komplexek a reakcióban nem alkalmazhatók, ezért redukálószerekként alumínium-hidrid-származékokat kell felhasználnunk. Az R1 helyén (1-2 szénatmos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált fenil cső portot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek redukálására viszont az aluminium-hidridek nem alkalmasak, ezért ebben az esetben a redukciót borán-komplexekkel végezzük. A reakciót megfelelő szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. e) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (X) általános képletű vegyületeket - a képletben A, R1, R2, R4 és R5 jelentése a fenti, azonban R* csak ciano-, karbonul-, N-(l-3 szénato186.523 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
