186523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin származékok előállítására
1 2 tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammónium-iluorid-oldatot adunk, és az elegyet argon atmoszférában 5 órán ét 50 °C on keverjük. Az elegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot 70 ml etil■acetét és 35 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd az oldószert lepároljuk. A kapott 2,7 g barna, olajos maradékot 180 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszorbans) kromatografáljuk, eluálószerként 30 térf.% kloroformot tartalmazó petrolétert használunk. Halványsárga olaj formájában 2-(transz-2-amino-ciklopropil-tio)-3-fenil-kinolint kapunk. A termék hidrokloridja 140 °C-on olvad. Hozam: 60%. A kiindulási anyagként felhasznált kinolin-származékot a következőképpen állítjuk elő : 1,34 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) 43 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába 0—5 °C-on, argon atmoszférában, keverés közben, részletekben 6,40 g 3-fenil-kínolin-2-tiont adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevetjük, majd az elegyhez 5,17 g 2- -bróm-ciklopropán-karbonsav-etilészter (cisz/transz izomer-elegy) 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2,5 órán át 90 °C-on keverjük, majd 10 °C-ra hütjük, és 700 ml víz és 250 ml telített, vizes nátrium-klorid oldat elegyébe öntjük. A kapott elegyet ötször 120 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószer lepároljuk. A kapott sárga, olajos anyagot 210 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként petrolétert használunk. 2- -(transz-2-Etoxi-karbonil-ciklopropil-tio)-3-feníl-kinolin kapunk, op.: 94-94,5 °C (izopropanolos kristályosítás után). 2,43 g, a fentiek szerint előállított etoxikarbonilvegyület 90 ml terc-butil-butanollal készített oldatához 0,37 g nátrium-hidorxid 3,6 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcíóelegyet 16 órán át 20 °C-on, majd 5 órán át 40 °C-on keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, 400 ml víz és 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat elegyébe öntjük, és 100 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 5 °C-ra hűtjük, híg vizes sósavoldattal pH = 3-ra savanyítjuk, majd ötször 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 168,5— 169.5 “C-on olvadó 2-(transz-2-karboxi-ciklopropil-tio)-3-fenil-kinolint kapunk. 3,26 g 2-(transz-2-karboxi-ciklopropil-tio)-3-fenil-kinolin, 2,21 ml difenil-foszforil-szid és 1,43 ml trietil-amin 65 ml vízmentes toluollal készített oldatát 2 órán át argon atmoszférában 90 °C-on keverjük. Az elegyhez 1,53 ml 2-(trimetil-szilil)-etanolt adunk, és a keverést 90 °C-on még 16 órán át folytatjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, kétszer 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és a toluolt csökkentett nyomáson lepároljuk, A kapott 5.5 g barna olaljat 2Ó0 g bázikus alumínium-oxíddal (Brockmann III. minőségű adzsorbens) tölött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 20 térf.% kloroformot tartalmazó petrolétert használunk. Halványsárga olaj formájában 2-[transz-2-(2-/trimetil-szilil/-etoxi-kai bonil-a mino)-cíklopropü-tio]-3-fenil-kinolint kapunk. Tömegspektrum jellemző értéke: molekuládon 436-nál, NMR-spektrum jellemző vonala (CDCI3- -oldatban, 90 MHz): 5= 2,5 (multiplett, 2H, ciklopropán metin protonok). 46. példa 1.0 g 2-(2-/N-metoxi-karbonil-N-metil-amino/-etil-tio)-3-fenil-kinolin 3,2 ml di (2-metoxi-etil)-éterrel készített, 20 °C-os oldatához argon atmoszférában 3,2 ml 3,4 mólos toluolos nátrium-bísz (2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid oldatot adunk. Az elegyet 2 órán át 85 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert kis nyomáson (kb. 0,5 Hgmmen), 20 °C-on lepároljuk. A-maradékhoz 10 ml vizet és 10 ml 2 mólos nátrium hidroxidóidatot adunk, és az elegyet háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot 80 g szilikagélen (Merck 9385 minőségű adszorbens) kromatografáljuk. Eluálószerként 5 térf.% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. Termékként 2-(2- -dimetil-amino-etil-tio)-3-fenil-kinolint kapunk, ami azonos a 2. példa szerint előállított vegyülettel. Hozam: 25%. A kiindulási anyagként felhasznált etoxikarbonil-vegyületet a következőképpen állítjuk elő : 2-(2-Metilamino-etil-tio)-3-fenil-kinolin 20 ml metilén-dikloriddal és 1,15 ml trietil-aminnal készített oldatához 0,5 ml klórhangyasav-etilésztert adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet háromszor 100 ml 2 mólos sósavoldattal, majd háromszor 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 99-101 °C-on olvadó 2-(2-/N-etoxikarboniI-N-metíl-amino/-etil-tio)-3- -fenil-kinolint kapunk. 47. példa 1.1 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolajos diszerzíó) 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0—5 °C-on 0,88 g 2-dimetil-amino-etán-tiol-hidrokioridot adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 1,6 g2-klór-3-(p-hidroxi-fenil)-kinolin 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a reakcíóelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez további 0,32 g 2-dimetilamíno-etán-tiolt, majd 0,4 g nátrium-hidrid (50 súly %-os ásványolajos diszperzió) szuszpenzióját adjuk, és az elegyet 2 órán át 65 “C-on tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, 500 mi vízbe öntjük, és 2 mólos sósavoldattal pH = 2-re savanyítjuk. A kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 8-ra lúgosítjuk, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 200 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot: etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 220-222 °C-on olvadó 2-(2-dimetilamIno-etil-tio)-3-(p-hidroxi-fenil)-kinolin-hidrokloridot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált kinolin-szár mazékot a következőképpen állítjuk elő: 6.2 g p-acetoxi-fenil-ecetsav, 10 g oxalil-klorid és két csepp dimetil-formamid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oxalil-klorid fölöslegét lepároljuk, a maradékot 50 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatot keverés és jéghűtés közben 3 186.523 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
