186522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-aminok fenolétereinek előállítására
1 A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásait, közelebbről a keringési rendszerre (szívre és vérkeringésre) gyakorolt hatásaikat vizsgáltuk. A találmány szerinti vegyületeket az alábbi vizsgálatoknak vetettük alá. A farmakológiai hatások vizsgálata kutyán Az állatokat 30 mg/kg intravénásán adott pentobarbitál-nátriummal elaltattuk, a vena saphena-ba kanült helyeztünk, és ezen keresztül adagoltuk intravénásán a vegyületeket. Az állatot gégebevezetőcsővel láttuk el, és hagytuk spontán lélegezni. A pulzusszámot és a szisztémás artériás vérnyomást, továbbá e paraméterek változásait vizsgáltuk a vegyületek intravénás befecskendése után úgy, hogy minden egyes terméket növekvő dózissorozatban adagoltunk. Az izoprenalin hatásainak antagonizálása Megvizsgáltuk a vegyületek antagonista hatását az izoprenalin (3-adrenerg receptorokra kifejtett (3-stimuláns (serkentő) kardiovaszkuláris (szív- és keringési) hatásaival szemben. Az eredményeket az alábbi táblázatban mutatjuk be, az IDS0 érték segítségével. Az IDso érték az a mg/kg-ben kifejezett dózis, melv az intravénásán adagolt izoprenalin tachycardizáló (pulzusszaporító, ßi -Hatás) és vérnyomásfokozó/?2-hatás) effektusát 50%-kal csökkenti. A noradrenalin hatásainak antagonizálása Megvizsgáltuk a vegyületek antagonista hatását az intravénásán adagolt noradrenalinnak a-adrenerg receptorok útján kifejtett érhatásaival szemben. Az eredményeket az alábbi táblázatban mutatjuk be, az 1DS0 érték segítségével. Az ID50 érték az a mg/kg-ban kifejezett dózis, mely az intravénásán adagolt noradrenalin vérnyomásfokozó hatását 50%-kal csökkenti, •A vegyü- Izoprenalin ID5 0 Noradrenalin IDj 0 let kódßi ßj mg/kg jele (nyomásválasz) 7285 0,03-0,1 0,03 0,3-3 7630 0,01-0,03 0,01-0,03 0,03-0,1 7632 0,01-0,1 0,01-0,1 0,03->0,1 7694 0,03-0,1 0,01-0,03 0,1 -0,3 7706 0,1 0,01 0,03-0,3 7760 0,1 0,03 0,1 -0,3 A táblázatban bemutatott eredményekből következik, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen hatékony antagonisták mind az izoprenalinnak /3-adrenerg receptorokra kifejtett /3-stimuláns, mind a noradrenalinnak a-adrenerg receptorokra gyakorolt a-stimuláns hatásaival szemben. . Egy vegyületek altatott állaton bradycardiát (a pulzusszám csökkenését) és/vagy a szisztémás artériás vérnyomás csökkenését idézik elő. A vegyületek toxicitása csekély. Ezért a következő terápiás javallatokkal alkalmazhatók : — katecholaminok fokozott termelődése következtében beálló patológiás zavarok, így például tachycardia, (gyors pulzus), erős szívdobogás, extrasystolék, magas vérnyomás kezelésére, anginás megbetegedés (koszorúér-szűkület),szívinfarktus következményei, pitvari és kamra-ritmuszavarok kezelésére, — magas vérnyomás kezelésére, — különböző neurológiai zavarok, így például izolált vagy szervileg lokalizált szorongásos állapotok kezelésére, dezintocikációs kúrákhoz, stb. A találmány szerinti vegyületekéf különböző, orálisan (szájon át) adagolható készítményekké alakíthatjuk, így például 1-10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká, előállíthatunk végbélen át adagolható készítményt, például 1—10 mg hatóanyagot tartalmazó végbélkúpot, valamint befecskendézésre alkalmas, injekciós készítményeket, melyek 0,5-5 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az alkalmas dózis általában 1—2 darab, egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta naponta, kivételesen azonban ez a mennyiség orvosi felügyelet mellett — jelentősen növelhető. Az alábbiakban néhány példát adunk galenusi készítmények előállítására. Tabletta előállítása CM 7630 5 mg Mikrokristályos cellulóz 160 mg Laktóz 187 mg Magnézium-stearát 8 mg 360 mg Végbélkúp előállítása CM 7630 Suppicire C 10 mg amennyi 3 ghoz szükséges (természetes zsírsav-észterek befecskendezésre alkalmas keveréke) Labrafil 2130 C (kölcsönösen észterezett hidrogénezett pálmaolaj) Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű fenoléterek - a képletben Rí és Rj együttesen oxigénatomot jelent, vagy Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2—5 szénatomos acil-amino-csoport, n értéke 3 vagy 4 — továbbá e vegyületek savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (1) általános kápletű ketont — az (1) általános képletben Rs és n jelentése az (I) általános képletre megadottal azonos- alkálikus kémszer jelenlétében, oldószerben, így például vízben, etanolban, valamilyen polialkoholban vagy polioléterben epiklórhidrinnel reagáltatunk, az így nyert (2) általános képletű epoxidot — a (2) képletben n és R* jelentése az (I) általános képletre megadottal azonos — R4NH2 összegképletű aminnal — e képletben R4 jelentése az (1) ;íltalános képletre megadottal azonos — kölcsönhatásba hozunk, s kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet- melyben Rt és R2 együttes jelentése oxigénatom- nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, és kívánt esetben a fenti módon kapott I általános képletű vegyület savaddiciós sóvá alakítjuk. 2. Eljárás keringési zavarok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal j e 1 -186.522 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
