186518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-(amino-acil-amino)-4-aril-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin származékok előállítására

1

186 518

2

Találmányunk gyógyászatilag hatásos új 8-(amino-acil-amino)-4-aril-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok előállítására vonatkozik.

Az aminocsoporton telített vagy telítetlen, legfeljebb 6 szénatomos alifás karbonsavból, aromás karbonsavból vagy 7-10 szénatomos arilalifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoporttal helyettesített 8-amino-4-aril-2-alkil-tetra-hidro-izokinolin-származékokat az 1,164.192 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban írtak le. E vegyülelek központi idegrendszeri serkentő és timoleptikus hatással rendelkeznek. Hasonló származékok az 1,670.848 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétett szabadalmi bejelentésben és az 1,795.829 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétett szabadalmi bejelentésben is ismertetésre kerültek.

Találmányunk tárgya eljárás (í) általános képletű 8-(amino-acil-amino)-4-aril-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izokinolin-származékok (mely képletben

R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5 vagy 6 tagú, adott esetben további heteroatomként oxigénatomot tartalmazó telített gyűrűt képez,

R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése 1, 2, 3 vagy 4) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, oly módon, hogy

valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben Híg jelentése halogénatom és R és n jelentése a fent megadott) vagy sóját valamely (III) általános képletű aminnal (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) vagy sójával reagál tatjuk.

A leírásban használt „kis szénalomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú

1-6 szénatomos alkilcsoportok értendők (melil-, etil-, n-propil-, izopropil, n-butil, izobutil-csoport stb.). A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór- és brómatomot öleli fel. Amennyiben R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú telített heterociklikus gyűrűt képeznek, ez előnyösen pirrolidino-, piperidino- vagy morfoiino-csoport lehet, „n” jelentése előnyösen 1 vagy 2. R előnyösen p-helyzetü helyettesítő lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók (pl. ásványi savakkal, mint pl. hidrogén-halogenidekkel, előnyösen sósavval vagy hidrogén-bromiddal; vagy foszforsavval illetve hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, tejsavval, maleinsavval, borkősavval, benzoesavval, szalicilsavval stb. képezett sók) lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:

8-(etil-amino-aceti!-amino)-4-(p-klór-fenil)-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 8-(n-bulil-amino-acetil-amino)-4-(p-klór-fenil)-2- metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;

8-(etil-amino-acetiI-amino)-2-metil-4-(p-(tolil)-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin;

8-(n-butil-amino-acetil-amino)-2-metil-4-(p-tolil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, különösen maleinátjaik.

A találmányunk szerinti eljárásnál a (II) általános képletű vegyületek és (III) általános képletű aminok reakcióját előnyösen inert szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen alifás alkoholokat, különösen metanolt, vagy etanolt alkalmazhatunk, a reakciót melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el.

A (Íl) általános képletű kiindulási anyagokat és a (III) általános képletü aminokat savaddíciós sóik (pl. hidrokloridjaik) alakjában is felhasználhatjuk.

A reakcióelegy feldolgozását önmagában ismert módon végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon, hogy az oldószert ledesztilláljuk, majd a terméket szerves oldószeres extrakcióval izoláljuk.

Az (I) általános képletü vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzést önmagában ismert módon, az (1) általános képletü vegyület és előnyösen sztöchiometrikus mennyiségű megfelelő sav inert szerves oldószerben történő reagáltatásáva! állíthatjuk elő.

A (II) általános képletü kiindulási anyagokat a

(VI) általános képletü vegyiiletekből kétféleképpen állíthatjuk elő (mely képletben R jelentése a fent megadott).

Az egyik előállítási eljárás szerint egy (VI) általános képletü vegyületet gyürüzárunk, majd az ily módon kapott (IV) általános képletü vegyületet (mely képletben R jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletü sav-halogeniddel hozzuk reakcióba (mely képletben Híg és X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom).

A (VI) általános képletü vegyületek gyürüzárását inert szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót savas katalizátor jelenlétében végezhetjük el. E célra ásványi savakat (pl. kénsavat, polifoszforsavat vagy polifoszfát-észtereket) alkalmazhatunk. A reakció már alacsony hőmérsékleten (0-5 °C-on) elvégezhető.

A kapott (IV) általános képletü vegyület és a

(VII) általános képletű co-halogén-savhalogenid reakcióját inert szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen melegítés közben, célszerűen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. A reakciót savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre, e célra előnyösen tercier szerves bázisok (pl. trietil-amin vagy kinolin stb.) alkalmazhatók.

A (II) általános képletü vegyületek a reakcióelegybő! ismert módszerekkel (pl. hűtés, kristályosítás) könnyen izolálhatok. A (II) általános képletü vegyületek nyersen további tisztítás nélkül felhasználhatók a (I) általános képletü vegyületek előállítására.

A (II) általános képletü vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általá-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2