186510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-analóg előállítására
1 2 186.510 29 25,6 >333 0,8 30 25,6 150 6,4 31 12,8 205 1,6 32 25,6 170 1,6 33 12,8 205 0,8 34 25,6 132 6,4 35 12,8 172 3,2 36 25,6 188 1,6 37 25,6 200 6,4 38 12,8 >211 <0,2 391 W 3,2 311 <0,2 391 >) 6,4 147 1,6 391 ;c) 6,4 206 0,8 391 d) 6,4 294 0,2 391 :e) 6,4 161 0,4 391 [0 12,8 194 0,8 391 lg) 12,8 277 0,4 A találmány szerinti eljárással előállítható és a tumorelleni hatás szempontjából a leginkább előnyös vegyületek azok, amelyeknek több, mint kétszer akkora a viszonylagos élettartamnövelő képessége, mint az az érték, amelyet általában mint szignifikáns terápiás hatást mutatónak tekintünk, vagyis az előnyös vegyületek MST (% T/C) értéke nagyobb, mint 2.125. Az ilyen előnyös vegyületek közé tartoznak a táblázat tanúsága szerint pl. az 1., 8,., 16., 24., 28. és 29. példák vegyületei. Miként az I. táblázatból látható, tartósnak tekinthető tumorelleni aktivitás észlelhető már olyan kicsony kezdeti egyszeri dózis esetén is, mint 0,2 mg/ kg. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadható egy alkalmas gyógyászati készítmény formájában már olyan kis dózisban is, mint 0,001 mg vagy olyan nagy dózisokban, mint 5 mg. Az előnyös dózis 0,004-1,0 mg. Az ilyen készítmények a tumormegbetegedésben szenvedő állat testsúlyára vonatkoztatva napi 0,1—100 mg/testsúlykg, előnyösen napi mintegy 0,2-51,2 mg/testsúlykg összdózisban kerülnek beadásra. Előnyös az ilyen készítményeket parenterálisan adagolni. Az e célra alkalmazható gyógyászati készítmények egyébként egy vagy több ÍII) általános képletű vegyidet vizes oldatai lehetnek, de tartalmazhatnak más szokásos gyógyszergyártási hordozóanyagokat (például fiziológiás konyhasóoldatot és/vagy segédanyagot. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (II) általános képletű mito micin-an alógok - a képletben Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot« tartalmazó alkilcsoport, és 5 X jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített kinolinilaminocsoportpirazodil-anvino-csoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-aminocsoport, pirrolin-1 -il-indolin-1 -il-, N-tiazolidinil- vagy N-tiomorfolinilcsoport, ciano-, fenil-, karboxamido- vagy az alkilrész'0 ben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1-aziridinilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, formil- vagy acetil-fenilcsoporttal helyettesített piperazinocsoport, hidroxi- vagy piperidinocsoporttal helyettesített piperidinocsoport, 15 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttalvagy egy halogénatommal helyettesített piridil-aminocsoport, karboxamid-, merkapto- vagy metiléndioxicsoporttal helyettesített anilinocsoport, vagy (V) általános képletű csoport, amelynek képletében R hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent 20 és R’ jelentése kinuklidinil-, 1-triazolil-, izokinolinil-, indazolil-, halogénatommal helyettesített benzoxazo- Ü1-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttalhelyettesített tiadiazolilcsoport, benzotiadiazolilcsoport, butirolaktonilcsoport, adamantilcsoport, vagy helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és- 25 pedig merkapto-(l -4 szénatomos)alkil-, mono- vagy di(l —4 szénatomos)alkoxi-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, (1-4 szénatomos)alkiltio-(l-4 szénatomos )alkilcsoport, (1-4 szénatomos)alkiltio- és (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 __ szénatomos alkilcsoport, ciano-(l-4 széna tomos)alkilcsoport, mono-, di- vagy trí(l —4 szénatomos)-alkoxi-fenil-(l-4 szénatomos)>alkilcsoport, fenil-(3-5 szénatomos)cikloalkilcsoport, pirrolidino-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, N-(l-4 szénatomos)alkil-pirrolidinil-(l —4 szénatomos)alkilcsoport vagy morfolino- 35 -(l-4szénatomos)alkilcsoportelő állít ás ára, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű mitomicin A-t X jelentése metoxicsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy N-(l—4 szénatomos alkil)-mitomicin-A-t egy megfelelő általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk, X jelentése a tárgyi kör- 40 ben megadott. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (II) általános képletű mitomicin-analógot — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — a 45 gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó - és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. 1 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 8
