186494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidaropiridin-származékok előállítására

7

j 86494

8

A fent leírt eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletü végtermék szokásos módon tisztítható, elkülöníthető, kinyerhető a reakcióelegy bői, pl szerves oldószerrel való extrahálással, oszlopkromatográfiásan szilikagélt vagy alumínium-oxidot alkalmazva, úgyszinLéri kristályosítási

folyamatban, stb.

Sóképző képességgel rendelkező vegyületek esetében a vegyületet sóvá szervetlen sav, pl. hidrogén-klorid vagy szerves sav, pl. citromsav alkalmazásával alakíthatjuk.

A találmány szerint előállítható új, (I) általános képletü vegyületek értágító és vérnyomáscsökkentő hatásúak. Különösen a koszorúérre gyakorolt igen erős tágító hatás következtében, mely gyenge toxicités mellett érhető el, a találmány szerint előállítható

hatóanyagok várható fő alkalmazási területe a vérkeringési zavarok, pl. magas vérnyomás, szívműködési elégtelenség, angina pectoris, szívizom infarktus, agyi érbántalmak, stb. gyógyítása.

A gyógyhatás és a mérgező hatás

meghatározására kiválasztottunk öt különböző, (I) általános képletü vegyületet és a tesztek eredményeit a továbbiakban úgy

ismertetjük, hogy szembeállítjuk a vizsgált öt új vegyületnél (továbbiakban: A...E vegyületek) kapott eredményeket az egyik ismert vegyületnél, a nifedipinnél (S-l)

kapott eredményekkel.

Táblázat

Gyógyhatás és toxikus hatás vizsgálata

Vizsgált vegyület

Koszorúsér

tágulás

Félhalálos

dózis

ICDso Fg/mll

LD50 ímg/kgl, intravénás beadás

Összehasonlító

vegyület: S-l

2.2 x IO'7

115

Találmány szerint előállított új vegyület:

A

2.5 x IO'7

119

B

1.8 x IO’7

103

C

2.0 x IO-7

129

D

1.5 x IO'7

168

E

3.2 x IO"7

127

3. Vizsgálati módszerek: 83 b) Félhalálos dózis

1. Vizsgált vegyületek:

S-l: 4-(o-nitro-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dihidrokarbonsav-dimetilész- 5 ter (nifedipin);

A: 4-(m-riitro-fenil)-2-hidroxi-metil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3ö - -propoxi-etilé8zter-5-etilészter;

B: (in-nitro-fenil)-2-hidroxi-metil-6-metil] 0 l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3ő-propoxi-etilészter-5-a alliloxi-etilészter;

C: 4-(m-nitro-fenil)-2-hidroxi-metil-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavbisz)/)-propoxi-etilészter;

]5 D: 4-(m-nitro-fenil)-2-hidroxi-metil-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3- ő-propoxi-etiléBzter-5fl-(N-inetil-N-benzil-amino)-etilészter hidrogén-klorid sója;

E: 4-(m-nitro-fenil)-2:,6-bisz(hidroxi-me-20 til)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3--etilészter-50-propoxi-etilészter

2. Vizsgálati eredmények:

25 A vegyületek koszorúér tágító hatását

házinyulakon, a mérgező hatást egereken vizsgáltuk a Langendorff-féle módszerrel [ismerteti: O. Langerdorff; Pflüegers arch. ges. Phisiol., 61, 291-332 (1985)1. Az eredményeket 30 a következő táblázatban foglaltuk össze:

a) Koszorúsér tágulás

A Langendorff-féle módszernek megfelelően e vegyületek hatásos adagjáL kiprepa- 00 rált nyúlsziveken, a koszorús veröérbe beadva vizsgáltuk. A koszorúsér tágulás mértékét azzal az adaggal határoztuk meg, mely a koszorÚB veróérben a vérátáramlást 50%-kal növeli: ICDso[g/ml] 85

A kísérleti állatok DM törzsbeli hím egerek (18-22 g), az LD50 értéket az ún. up-and-down módszerrel határoztuk meg az intravénás adagolást alkalmazva.

Minthogy a találmány szerint előállítható új (I) általános képletü vegyületek értágító és vérnyomáscsökkentő gyógyszerként egyaránt alkalmazhatók, a beadás lehet akár parenterális, például intravénás, bőr alá adott

5