186490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(szubsztituált merkapto)-2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-sók előállítására
5 186490 6 való kezelés a benziloxi-karbonil-védőcsoportot hasítja le. Foszgénnel vagy foszfor-pentakloriddal való kezelés amid-védőcsoportot hasít. A VI általános képletű kettősionok új intermedierek. Az I általános képletű vegyületek — valamely VI általános képletű kettős-ionból való előállítására hagyományos acilezési módszerek használhatók. Az acilezési módszerekre példaként valamilyen R(—OH általános képletű karbonsavval vagy megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy karbonsav-anhidriddel való reagáltatás említhető. Karbonsavval való reagáltatás legkönnyebben valamilyen karbodiimid és in situ valamilyen aktív észter képzésére képes anyag, például N-hidroxi-benztriazol jelenlétében végezhető. Olyan esetekben, amikor az R, általános képletű acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat (például amino- vagy karboxil-csoportokat) tartalmaz, először ezeket a funkciós csoportokat kell védeni, majd elvégezni az acilezési reakciót, és végül eltávolítani a védőcsoportokat a kapott termékről. A fentebb leírt szintetikus módszerek változatai (amelyek közül néhányat alább a példákban szemléltetünk) nyilvánvalók a jelen találmány megvalósítóinak. Például egy IVa vagy IVb általános képletű vegyületről eltávolítjuk a védőcsoportokat, és utána más amino-védőcsoporttal védjük, mielőtt a szintézismódszer hátralevő műveleteit végrehajtjuk. A következő példák részletesen bemutatják a találmány szerinti eljárást. 1. példa (3R-cisz)-[(3-Amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter I. módszer A) (3R-cisz)-[(2-Oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4- -azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter 20,35 g (3R-cisz)-{2-Oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4- -azetidinil}-metil-szulfont oldunk 100 ml acetonban, és kis adagokban hozzáadunk 6,4 g merkapto-ecetsav-metil-észter-nátríumsót. Az adagolás befejezése után az oldatot 3 órán át 40 °C-on keverjük. Az acetont ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, és háromszor extraháljuk nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó olajat 400 g szilikagélen kromatografáljuk kloroform : etil-acetát (9 : ljeleggyel eluálva, így 7,3 g cisz-terméket, 4,6 g megfelelő transz-terméket és 2,6 g ci'z- és transz-termék elegyet kapunk. B) (3R-cisz)-[{2-Oxo-l-szulfo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsó 0,43 g (3R-cisz)-[{2-oxo-3-[(trifenil-metil)-aminoj-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észtert és 0,0036 mól piridin/kéntrioxid komplexet oldunk 10 ml dimetil-formamidban (amelyet molekulaszitán szárítottunk), és 3 órát 60 °C-on és 8 órát szobahőmérsékleten kevertetjük. A dímetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, és az olajos maradékot 60 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium- foszfát puffer és 30 ml diklór-metán elegyében oldjuk. Hozzáadunk 0,001 mól tetrabutil-ammónium-bidrogén-szulfátot, és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal újból extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket megszárítjuk, és a diklór-metán ledesztillálása után 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. C) (3R-cisz)-[(3-Amino-2-oxo-l-szulfo-2-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter 0,3 g (3R-cisz)-{2-oxo-l-szulfo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil}-tio-ecetsav-met il-észter, tetrabutil-ammóniumsót oldunk 1 ml diklór-metánban, hozzáadunk 8 ml 98%-os hangyasavat, és az elegyet 2 órát keverjük. Az oldatot 30 ml dietil-éterbe öntjük, így 0,06 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 103—105 °C (bomlás). II. módszer A) (3R-cisz)-[(3-Amino-2-oxo-4-azetidinil)-tioj-ecetsav-metil-észter-p-toluolszulfonát 4,33 g (3R-cisz)-[{2-oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4- -azetidinil }-tio]-ecetsav-metil-észtert és 1,92 g p-toluolszul fonsav-monohidrátot 0 °C-on 3 órát kevertetünk 50 ml aceton/diklór-metán (1 :1) elegyben, így 3,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 146 °C (bomlás). B) (3R-cisz)-{[3-{[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2-oxo-4-azetidinil]-tio}-ecetsav-metil-észter 3,63 g (3R-cisz)-[(3-amino-2-oxo-4-azatedinil)-tio]-ecetsav-metil-észter, p-toluolszulfonátot és 3,03 g trietil-amint oldunk 30 ml terc-butanolban, és hozzáadjuk 3,28 g di-(terc-butil)-dikarbonát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 8 órát keverjük, és az oldószereket ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, amelyet vizes citromsavoldattal és vízzel extrahálunk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az etil-acetátot ledesztilláljuk. Az olajos maradékot petroléterrel extraháljuk, és szilikagélen kloroform(etil-acetát (6: 4) eleggyel végzett kromatografálás után kristályosítjuk. így 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 65—68 °C. C) (3R-cisz)- {[3 - {[(1,1 -Dimetil-etoxi)-karboniI]-amino }-2-oxo -1 -szulfon-4-azetid in il]-tio }-ecetsav-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsó Az I. módszer B) részében leírt eljárást követve, de a (3R-cisz)-f{2-oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észter helyett (3R-cisz)- {[3 - {[( 1,1 -dimetiI-etoxi)-karbonil]-amino}-2-oxo-4-azetidiniI]-tio}-ecetsav-metil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként. D ) (3R-cisz)-[(3-Amino-2-oxo-l -szulfo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter Az I. módszer C) pontjában leírt eljárást követve, de a (3R-cisz)-[{2-oxo-l-szulfo-3-[(trifenil-metiI)-amino]-4- -azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsó helyett 5,22 g (3R-cisz)-{f3-{[l,l-dimetil-etoxi)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
