186488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására
3 186488 4 A találmány tárgya eljárás az új, I általános képletű piridin-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A képletben R jelentése RfO(CH2)2-csoport, mely utóbbiban R, jejelentése 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport, 3—6 szénatomos gyűrűt és 1—4 szénatomos alkil-részt tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport vagy allil-csoport, míg R'jelentése izopropil- vagy terc-butil-csoport. Az I általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így előállíthatok balra forgató és jobbra forgató antipódok, illetve racemát alakjában. Valamennyi alakjuk előállítási eljárása a találmány tárgyát képezi. Az I általános képletű vegyületek értékes hatást fejtenek ki a szívre és az érrendszerre, ezért gyógyászati készítmények hatóanyagaként hasznosíthatók. A szakirodalomból, nevezetesen a 2 218 101 számú francia szabadalmi leírásból ismeretesek olyan piridinszármazékok, amelyek béta-blokkoló hatást mutatnak. Ezek azonban kémiai szerkezetük szempontjából eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől. Nem rendelkeznek ez utóbbiak kiváló terápiás hatásával sem. Az 1 általános képletű vegyületek közül előnyösnek találtuk azokat, amelyek képletében az —O—CH2— —CHOH—CH2—N HR'-csoport a piridin-gyűrű2-helyzetében kapcsolódik, és ezek közül is azokat, amelyekben az RO csoport a piridin-gyűrű 5-helyzetéhez kapcsolódik. Az R szubsztituens előnyösen 2-(cikloalkil-metoxi)-etil-csoport, vagy 2-(cikloalkoxi)-etil-csoport, melyekben a cikloalkil-gyűrű 3—6 szénatomos. Ezeket a vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy II képletű klór-hidroxi-piridint egy ROH általános képletű alkohol — ahol R jelentése a fenti — reakcióképes származékával reagáltatunk, a kapott III általános képletű vegyületet egy IV általános képletű oxazolidinnel, ahol R' jelentése a fenti, reagáltatjuk, és a kapott V általános képletű vegyület oxazolidin-gyűrűjét savas közegben felhasítjuk, majd a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben egy gyógyászati szempontból elfogadható savval sóvá alakítjuk. Ezt áz eljárást az A reakcióvázlaton szemléltetjük. A II képletű kiindulási anyag ismert vegyület. A III általános képletű vegyületet előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a II általános képletű kiindulási anyagot egy ROH általános képletű alkohol tozilátjával reagáltatjuk egy oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetoxi-etánban vagy dietilénglikol-dimetiléterben. A reakciót 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A IV általános képletű oxazolidinek ismert vegyületek. Optikailag aktív alakban is előfordulnak. Ha tehát az I általános képletű vegyületeket optikailag aktív alakban kívánjuk előállítani, akkor a III általános képletű vegyületet egy optikailag aktív IV általános képletű oxazolidinnel reagáltatjuk. A ül általános képletű vegyületet egy oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetoxietánban vagy dietilénglikol-dimetil-éterben reagáltatjuk a IV általános képletű oxazolidinnel. A reakciót 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az V általános képletű vegyület gyűrűhasítását savas közegben végezzük 0 C és 80 °C közötti hőmérsékleten. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. A vegyületek szerkezetét IR- és NMR-spektroszkópiai úton igazoltuk. 1. példa 3-[5-(2-ciklopropilmetoxi)-piridin-2-il-oxi]-l-izopropilamino-2-propanol és semleges fumarátja 1. 2-klór-5-(2-ciklopropilmetoxi-etoxi)-piridin 12,9 g (0,1 mól) 2-klór-5-hidroxi-piridin 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát hozzáadjuk 4,8 g (0,1 mól) nátriumhidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 200 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. A hidrogénfejlődés megszűnése után a reakcióelegyhez hozzáadjuk 2-ciklopropilmetoxi-etanol tozilátjának 27 g-ját (0,1 mól) 50 ml dimetil-formamidban oldva. Ezután a reakcióelegyet 5 órán át melegítjük 50—60 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, majd megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet desztillációval tisztítunk. Forráspontja 0,1 mm Hg nyomáson 136 °C. A kitermelés az elméleti hozam 72%-a. 2. 3-[5-(2-ciklopropilmetox i-etoxi)-piridin-2-il-oxi]-1 -izopropilamino-2-prc panol 6,6 g (0,03 mól) 5-hidroximetil-3-izopropil-2-fenil-oxazolidin 10 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát hozzáadjuk 1,5 g nátriumhidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 50 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 60—70 °C- on melegítjük a reakció befejeződéséig, azután jeges vizes fürdőben lehűtjük és hozzáadjuk 6,9 g (0,03 mól) 2-klór-5-(2-ciklopropilmetoxi-etoxi)-piridin 10 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 140 °C-on melegítjük 3—4 órán át, azután lehűtjük és vízbe öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot összekeverjük 100 ml vízzel és hozzáadunk 20 ml tömény sósavat. Az oldatot 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, azután a kapott benzaldehidet többször extraháljuk éterrel. Ezután a vizes fázist szódával meglúgosítjuk és ismét extraháljuk éterrel. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk. Ezt aceton-éterelegyben semleges fumaráttá alakítjuk. Az így kapott termék 101—102 °C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 29%-a. 2. példa (S)-(—)-3-[5-(2-ciklopropilmetoxi-etoxi)-piridin-2-il-oxi]-l-terc-butilamino-2-propanol és maleátja 3,5 g (0,01 mól) (S)-2-fenil-terc-butil-5-hidroximetil-oxazolidin 10 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát hozzáadjuk 0,7 g (0,015 mól) nátriumhidrid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
