186487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6'-béta-(hidroximetil)-penicillánsav-1', 1'-dioxid-(6béta-(szubsztituált)-penicillanoiloxi-metil)-észterek előállítására
17 186487 18 szabad bázist. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, így egy 1,9-es pH-jú opálos oldatot kapunk. Az opálos oldatot diatómaföldön átszűrve derítjük, és a szűrőréteget 30 ml vízzel mossuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,76 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (nujol): 1730—1800 cm-1. N MR-spektrum (DMSO—dg), delta (ppm): 1,2—1,62 (m, 12H), 3,5—4,3 (m, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,8—5,7 (m, 4H), 5,88 (széles s, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 8,5—9,1 (széles s, 2H), 9,4 (d, 1H), 9,8—10,2 (széles s, 1H). 9. példa 6'béta-(Hidroxi-metil)-penicillánsav-l ',1 '-dioxid-[6béta-(D-2-benziloxi-karbonil-amino-2-(p-hidroxi--feniI)-acetamido)-penicillanoiloxi-metil]-észter 5,0 g 6béta-[D-2-benziloxi-karbonil-amino-2-(p-hidroxi-feníI)-acetamidoJ-peniciIlánsav („karbobenzoxi-amoxiciilin”) 75 ml diklór-metán és 25 ml víz kétfázisú elegyével készült elegyét keverve a szilárd anyag elragacsosodik. A kétfázisú elegy pH-ját 40%-os tetrabutil-ammónium-hidroxiddal 8,5-re állítjuk, ennek során a ragacsos, szilárd anyag beoldódik. A diklór-metános részt elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 40 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 7,2 g megfelelő tetrabutil-ammónium-sót kapunk. 3,33 g (4,5 mmól), a fenti bekezdésben leírt módon kapott tetrabutil-ammónium-sót 1,25 g (3,1 mmól) 6béta-(hidroxi-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid-jódmetil-észterrel 15 ml acetonbankeverünk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció 5 perces keverés után majdnem teljesen lejátszódik, és 30 perces keverés után a kiindulási anyag már csak nyomokban van jelen. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a viszkózus maradékot feloldjuk etil-acetát és diklór-metán 7 : 3 arányú elegyében (15 ml). Ezt az oldatot fel visszük egy 125 g szilikagéllel töltött oszlopra, és a fenti oldószer eleggycl cluáljuk. A kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,8 g, részlegesen megtisztított terméket kapunk. Ezt a terméket újra kromatografálva 1,25 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk, Rf-érték : 0,32, futtató elegy: etil-acetát és diklór-metán 7 : 3 arányú elegye. NMR-spektrum (DMSO—d$), delta (ppm): 1,4,1,42, 1,48, 1,58 (4s, 12H), 3,55—4,3 (m, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,05—5,3 (m, 2H), 5,32—5,68 (m, 2H), 5,95 (széles s, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,34 (s, 5H), 7,78 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,4 (s, 1H). 10. példa 6'béta-(Hidroxi-mctil)-penicillánsav-l ',1 '-dioxid-{6béta-[D-2-amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamidoj-penicillanoiloxi-metil}-észter 1,2 g, a 9. példában leírt módon kapott észter 15 ml izopropil-alkohol és 15 ml diklór-metánnal készült oldatát 1,5 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében, 345 kPa nyomáson, 45 percig hidrogénezzük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció körülbelül 50%-ban játszódott le. Ezután hozzáadunk 1,5 g katalizátort és további 45 percen át hidrogénezzük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint ekkor a reakció körülbelül 80%-ban játszódott le. Utána hozzáadjuk a harmadik, 1,5 g-nyi katalizátort, és újabb 45 perben át hidrogénezzük. Ezután már nincs jelen kiindulási anyag a reakcióelegyben. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eidörzsölve 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (DMSO—dg), delta (ppm): 1,38, 1,42, 1,5 (s, 12H), 3,5—4,25 (m, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,8—5.7 (m, 4H), 5,88 (széles s, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,22 (d, 2H). 11. példa 6'béta-(Hídroxi-metil)-penicillánsav-l ',1 '-dioxid--{6béta-[D-2-amino-2-(p-hidroxi-fenil)-aceíamido]--penicillanoiloxi-metil}-észter-hidroklorid A 10. példában leírt módon kapott termékből (0,38 g) kiindulva, és a 8. példában leírt módon eljárva állítjuk elő a cím szerinti hídrokloridot, súlya: 0,33 g. NMR-spektrum (DMSO—d^), delta (ppm): 1,2— 1,62 (m, 12H), 3,5—4,3 (m, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,8—5,7 (m, 4H), 5,88 (széles s, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 8,5—9,1 (széles s, 2H), 9,4 (d, 1H), 9,8— 10,2 (széles s, 1H). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése D-2-amino-2-fenil-acetamido-, vagy D-2- -amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido-csoport, penicillánsav-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a ) valamely (II) általános képletű, ahol X jelentése klór-, bróm- vagyjódatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilszulfoniloxicsoport, benzolszulfoniloxicsoport vagy toluolszulfoniloxicsoport, vegyületet, valamely (III) általános képletű, ahol R"' jelentése valamely (a) általános képletű csoport D- formája, ahol az (a) általános képletben Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Z jelentése azidocsoport, vagy benziloxi-karbonil-amino-csoport, és M jelentése valamely egy karboxilcsoporttal sót képező kation, például nátrium, kálium, kalcium, bárium, trimetil-ammónium, trietil-ammónium, tributil-ammónium, diizopropil-etil-ammónium, N-metil-mor-5 10 15 20 25 30 35 40 A5 50 55 60 65 10
