186487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6'-béta-(hidroximetil)-penicillánsav-1', 1'-dioxid-(6béta-(szubsztituált)-penicillanoiloxi-metil)-észterek előállítására
11 184487 12 két nem vesszük figyelembe. A vizsgált mikroorganizmus érzékenységének (MIC) a vizsgált vegyület azon legkisebb koncentrációját tekintjük, amely a mikroorganizmus növekedését a szabad szemmel végzett meghatározás szerint teljesen gátolja. A vizsgált vegyületeknek a béta-laktámvázas antibiotikumok aktivitását növelő hatását úgy határozzuk meg, hogy először külön-külön meghatározzuk az adott antibiotikum és a (IV) általános képletű, ahol M jelentése hidrogénatom, vegyület minimális gátló koncentrációját. Ezután az így kapott koncentráció-értékeket összehasonlítjuk azon minimális gátló koncentráció-értékekkel, amelyeket az adott antibiotikum és a vizsgált vegyület kombinációja alkalmazásával kapunk. Ha e kombináció baktériumellenes hatékonysága szignifikánsan nagyobb, mint amit az egyes összetevők hatékonyságának összegzésével várhatnánk, akkor ezt úgy tekintjük, hogy a vizsgált vegyület erősíti az adott antibiotikum hatását. A kombinációk minimális gátló koncentráció-értékeit Barry és Sabath módszerével (Manual of Clinical Microbiology, A klinikai mikrobiológia kézikönyve, szerkesztette: Lenette, 5 Spaulding és Truant, 2. kiadás, 1974., Amerikai Mikrobiológiai Társaság) határozzuk meg. All. táblázatban bemutatjuk azon kísérleteink eredményeit, amelyek szemléltetik, hogyan erősíti a (IV) általános képletű, ahol M jelentése hidrogénatom, vegyülő let az ampicillin hatékonyságát. Összehasonlítás kedvéért a táblázatban feltüntettük egy korábban leírt, a béta-laktamáz enzimet gátló anyag, a peniciIlánsav-l,l-dioxid megfelelő adatait. A táblázatban megadjuk a (IV) általános képletű, ahol 15 M jelentése hidrogénatom, vegyület megnövekedett hatásspek trumát és hatékonyságát (szinergizmus és kifejezett szinergizmus). II. táblázat Az ampicillin és a béta-laktamáz enzimet gátló anjagok 1: 1 arányú keverékeinek minimális gátló koncentráció-értékei (MIC) C) 6-béta-(hidroximetil)-penicillánsav-l ,1-dioxid-nátrium-só D) Penicillánsav-1,1 -dioxid-nátrium-só E) Ampicillin 1 D és E 1 : Í arányú keveréke Hatás3), D MIC-érték Hatás3) C Mikroorganizmus D c C és E 1 : 1 arányú keveréke Staphylococcus aureus 01A005 100 0,2 NV 200 0,39 A Staphylococcus aureus 01A400 200 3,12 KSz 200 3,12 KSz Escherichia coli 51A266 25 3,12 H 50 3,12 H Citrobacter diversus 70C031 200 12,5 KSz 200 25 KSz Escherichia coli-R 51A129 200 100 AH 50 12,5 Sz Pseudomonas aeruginosa 52A104 200 100 NV 200 100 Sz Klebsiella pneumoniae 53A079 50 12,5 Sz 50 6,25 KSz Proteus morgani 57G001 200 12,5 KSz 200 1,56 KSz Serratia marcescens 63A095 200 6,25 KSz 200 6,25 KSz Enterobacter cloacae 67B009 100 25 Sz 100 12,5 KSz a) KSz: kifejezett szinergizmus, Sz: szinergizmus, AH additív hatás, H : hatástalan, A: antagonizmus, NV: nem vizsgáltuk. Ha a jelen találmány szerinti, baktériumellenes hatású vegyületeket emlősök és különösen emberek kezelésére használjuk, akkor e vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy más, antibiotikus hatású anyagokkal és/vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel együtt. Az ilyen hígítószereket és vivőanyagokat az adagolás módjának megfelelően választjuk ki. így például, ha e vegyületeket az előnyös orális úton kívánjuk adagolni, akkor a találmány szerinti, baktériumellenes hatású vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően kerek és szögletes tabletták, kapszulák, pirulák, porok, szirupok, vizes oldatok és szuszpenziók, és más hasonlók formájában adagolhatjuk. A hatóanyagnak a vivőanyaghoz viszonyított mennyisége természetesen a hatóanyag kémiai jellegétől, oldhatóságától és stabilitásától függ, valamint az alkalmazni kívánt dózistól. Az orális alkalmazásra szánt tabletták esetében vivőanyagként általában Iaktózt, nátrium-citrátot és a foszforsav sóit használjuk. A tabletták készítésénél általában szétesést elősegítő anyagokat, mint például keményítőt, valamint csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szullátot és talkumot használunk. Az orálisan adott kapszulák készítéséhez hígítószerként Iaktózt és nagy molek ulasúlyú, például 2000 és 4000 közötti molekulasúlyú polietilén-glikolokat használunk. Ha orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziókat készítünk, akkor a hatóanyaghoz emulgeáló és szuszpendáló szereket is adunk. Kívánt esetben a gyógyszerformák tartalmazhatnak édesítő- és/vagy ízesítőanyagokat. 55 60 65 7
