186473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-xo-7-piperazinil-1,8-naftiridin-3 karbonsav-szeszkvihidrát előállítására
J8G473 20 lózl vízzel összedolgozunk. Az elegyet 60 ®C hőmérsékletű levegős fluidágyon szárítjuk, majd szitáljuk. A granulátumokhoz 7 g magnézium-sztearálot és 3 g vízmentes kovasavat adunk, majd egyenként 175 mg súlyú tablettákká préseljük őket, amelyek mindegyike 100 mg vízmentes AT-2266-ot tartalmaz. Keménység: 11,2 kg Szét.esési idő: 30 perc. (vízben) 20 perc (az oldódási sebesség mérésénél ismertetett 1. folyadékban) J 9 2. referenciapélda 2,6-diklór-3-nitro-piridint N-eloxi-karbonil-piperazinnal reagáltatunk, így 6-klór-2-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-3-nitro-piridint kapunk. A terméket tisztítás nélkül melegítjük etanolos ammóniában, autoklávban, 120 125 °C hőmérsékleten, így 6-amino-2-(4- -etoxi-karbonil-l-piperazinil)-3-nitro-piridint kapunk) olvadáspontja 132-134 °C), amelyet ecetsavanhidriddel kezelünk ecetsavban, és így 6-acetil-amino-2-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-3-nitro-piridint kapunk (olvadáspontja 168-169 °C). Ezt a vegyülelet katalitikusán hidrogénezzük 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében ecetsavban, így 3-amino-6-acetil-amino-2-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-piridint nyerünk. A kapott 3-aminoszármazékot további tisztítás nélkül feloldjuk etanol és 42%-os tetrafluor-bórsav elegyében, majd az oldathoz hozzáadjuk izoamil-nitril etanolos oldatát 0 °C alatti hőmérsékleten keverés közben. 20 perc múlva étert adunk az oldathoz: a kivált csapadékot kiszűrjük, metanol és éter elegyével, majd kloroformmal mossuk, így 6-acetil,amino-2-(4- -etoxi-karbonil-l-piperazinil)-3-piridin-diazónium-tetrafluor-borátoL kapunk, amely 117- -117,5 °C-on olvad bomlás közben. A diazóniumsó toluolos szuszpenzióját fokozatosan 120 °C-ra hevítjük, majd 30 percig keverés közben ezen a hőfokon tartjuk (fürdő hőmérséklet). Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot meglúgosítjuk 10%-os nátrium-karbonát oldattal, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a kristályos maradékot átkristályosítjuk etil-acetálból, így 6-aeetil-amino-2~(4- -e toxi-kar boni 1- l-piperazinil)-3-f luor-piridint kapunk, amelynek olvadáspontja 132-133 °C. A 3-fluorszánnazékol 15%-os sósavoldat és metanol 1:2 térfogatarányú elegyévcl hidrolizáljuk, így 6-amino-2-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-3-fluor-piridint nyerünk. Ezt a vegyülelet eloxi-melilén-maloriBav-dietilészterrel kezeljük 130-140 "C-on, majd a kapott N-l 2-(4-eloxi-karbonil-l-piperazinil)-3-fluor-6-piridil 1-amino-inetilén-malonsav-dietilésztert (olvadáspontja 144-145 °C) 255 °C-ra hevítve ciklizáljuk, így 7-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-_ naftiridin-3-karbonsav-etilésztert (olvadáspontja 279-281 °C) kapunk. A kapott észter 1 g-ját szuszpendáljuk 10 ml dimetil-forinamidban és a szuszperizióhoz 0,53 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet keverés közben 60 °C-on tartjuk 10 percig, és 3,2 g etil-jodidot adunk hozzá, majd 2 óra hoBszat keverjük 60 70 °C-on. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, kloroformmal extraháljuk, a kloforinos extraktumot vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd a kloroformot csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A csapadékot át kristályosítjuk diklór-metán és n-hexán elegyéből, így 0,89 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidrc-4-oxo-7-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)- 1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészlort kapunk (olvadáspontja 171-173 °C). A kapott etilészter 0,8 g-ját összekeverjük 6 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatta! és 2 ml etanollal, és ez elegyet visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat. Lehűtés után az oldat pH-ját 10%-os ecetsavval 7,0-7,5-re állítjuk, a csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk, átkrisLályositjuk dimetil-formainid és etanol elegyéből és 110 0C-on szárítjuk; vízmentes AT-2266-ot kapunk, amelynek olvadáspontja 220-224 °C. Elemanalízis a C15H17N4O3F összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) F(%) Számított: 56,24 5,35 17,49 5,93 Talált: 56,06 5,32 17,62 5,93 A kristályos ÍR spektrumuk, termikus analízisük és röntgendiffrakciós színképük alapján vízmentes AT-2266-nuk bizonyultak. 3. referenciapélda A 2. referenciapélda szerint előállított vízmentes AT-2266-ot vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziói szobahőmérsékleten keverjük. A kapott kristályokat kiszűrjük, 35 °C- on szárítjuk a rájuk tapadó víz eltávolítására, így 220-224 °C-on 0 rát.ot kapunk. Ívadó AT-2266-lrihi Elemanalízis a CjsHjtNíOjF x 31h0 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) F(X) Számított: 48,12 6,19 14,97 5,08 TaJált: 48,09 6,04 14,95 5,36. ul spektrumuk, termikus analízisük és rönlgendif frakciós spektrumuk alapján a kristályok AT-2266-trihidrálnak bizonyultak. 4. referenciapélda A 2. példa szerint előállított vízmentes AT-2266-ot vagy a 3. referenciapélda szerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
