186462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás paraterálisan alkalmazható levonantradol és N-metil-levonantradol készítmények előállítására
2 186462 3 A találmány tárgya eljárás parenterális használatra alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány tárgya olyan eljárás, amellyel az analgetikus és antioniclikus hatású levonantradolból és N-metil-levonantradolból nagy stabilitású és különösen az említett analgetikus hatóanyagok intramuszkuláris beadására alkalmas vizes micelláris oldatokat és liofilizált készítményeket állíthatunk elő. A levonantradol, amelynek kémiai neve Í6S-(3S*, 6-alfa, 6a-alfa, 9-alfa, 10a-béta)]-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10a-oktahidro-6-metil-3-(l-me- Ül-4-fenil-buloxi)-l, 9-fenantridin-diol-l-acelát hidroklorid és az N-metil-levonantradol, az előbbinek N-metil-származéka, narkotikus hatástól, így rászokás veszélyétől mentes analgetikus és antiemetikus hatású vegyületok. Előállításuk és felhasználásuk, valamint kompozíciók alakjában való alkalmazásuk a 854 655 számú belga szabadalmi leírásból ismeretes. A kompozíciók vivőanyagát a beadás kívánt módja és a gyógyszerkészítés gyakorlati követelményei szerint választják meg. Az idézett leírásban tabletta, pilula, por, kapszula vagy granula alakjában elkészített kompozíciókról olvashatunk, amely vivőanyagként keményítőt vagy tejcukrot tartalmaz, de megemlítik a leírásban a szuszpenziókat, oldatokat, emulziókat, szirupokat és elixíreket is. Vízben nehezen vagy egyáltalán nem oldható gyógyászati hatóanyagokból eddig is készítettek tiszta vizes oldatokat oly módon, hogy a hatóanyagokat micelláris oldattá alakították. így például a benzokainnak az észter hidrolízis késleltetése végett felületaktív micellákba való beviteléről és a micelláris oldatok más gyógyászati alkalmazásáról részletesen olvashatunk a szakirodalomban (Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Company (1975/283 és 320). Azt találtuk, hogy a tárolás, különösen az oldal alakjában való tárolás közben színes melléktermékek képződésével könnyen bomló és aktivitását elvesztő levonantradolból és N-motil-levonantradolból stabil vizes oldatot készíthetünk micelláris oldással, valamint liofil izált készítménnyé alakíthatjuk ezeket a hatóanyagokat, ha a kompozíció elkészítéséhez annak lényeges alkotórészeként egy nem-ionos amfifil anyagot használunk. A hatóanyagból, nevezetesen a levonantradolból vagy N-metil-levonantradolból könynyen készíthetünk vizes micelláris oldatot, ha azt a választott amfifil anyagnak a készítmény végtérfogatánál kisebb térfogatnak megfelelő mennyiségű vízzel készített oldatával feloldjuk. A hatóanyagot általában, de nem kötelezően egy savaddíciós só, előnyösen hidroklorid alakjában használjuk. Ez könnyen kezelhető, viszonylag stabil és gyorsabban oldódik, mint szabad bázis. A hatóanyag feloldódása után kívánt esetben antíoxidánsokat, különféle segédanyagokat és puffereket adunk a készítményhez és beállítjuk annak pH-jál. Végül vizet adunk a készítményhez, míg annak koncentrációja eléri a kívánt végső hatóanyag koncentrációt. Az így készített vizes micelláris oldatok tiszta oldatok, amelyek viszonylag hosszú ideig stabilak maradnak, és amelyeknek az emberi szervezetbe való parenterális bejuttatása után a hatóanyag igen gyorsan kifejti hatását. A gyorsított stabilitás vizsgálatok sorén az ilyen ódátokban a levonantradol teljesen stabilnak mutatkozott 37 °C-on legalább kilenc hétig. Liofilizélással az így előállított vizes micelláris oldatokból liofilizált kompozíciókat készíthetünk, amelyeket víz hozzáadásával hozunk ismét használható formába. A levonantradol vagy az N-metil-levonantradol vizes micelláris oldatait, amelyek - tekintette] azok pH-jára - voltaképpen a szobád bázist tartalmazzák, oly módon állítjuk elő, hogy a levonantradol vagy az N-metil-levonantradol (hatóanyag) gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a kívánt mennyiségben hozzáadjuk egy megfelelő nem-ionos amfifil (felületaktív anyag) gázmentesíletl, steril vízzel készített oldatához. Ebben a lépésben a vógtérfogalnál kisebb mennyiségű vizet használunk, hogy lehetővé tegyük az oldat végső koncentráció beállítását a kívánt értékre. Általában a végtérfogatnak megfelelő vízmennyiség 40-80%-át használjuk ebben a lépésben. A hatóanyagot használhatjuk bármely gyógyászati szempontból elfogadható savaddlciós sója alakjában. A font említett okokból azonban előnyösen a hidrokloridot használjuk A találmány szerinti eljáráshoz bármely ismert nem-ionos amfifil használható. Gyakorlati meggondolásokból, igy például a szabályozó szervekkel való elfogadtatást is figyelembe véve azonban a találmány szerinti eljáráshoz általában szorbitán-zsírsavészlereket, poli (oxi-etilén)-szór bitán-zsír savészlereket, poli(oxi-etilén)-glikol-észlereket és glicerin-zsír savészter eket használunk. Előnyösen polHoxi-olilén )-szorbitán-zsírsavésztereket és poli(oxi-etilén)-glikol-zsirsnvésztereket használunk nem - ionos amfifilkónt. A poli(oxi-etilén)-glikol-zsirsavészterekre példaként megemlítjük a monooleál ősziért (mely a kereskedelmi forgalomban Polysorhate 80 márkanéven kapható), a monosztoarátésztert (kereskedelmi neve Polysorbate 60), a monolaurát észtert (kereskedelmi neve Polysorbate 20) és a trisztearálésztert (kereskedelmi neve Polysorbate 65), amelyeket az Atlas Chemical Industries Inc. (Wilmington, Delaware) amerikai cég hoz forgalomba. A po)i(oxi-etilén-glikol-észterekre példaként megemlítjük n poli(oxi-etilén)-(40)-sztearátnt (kereskedelmi neve Polyox.yl 40 Stearate), a po]i(oxi-elilén)-(8)-szlearálot és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
