186448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására
13 186448 14 6. példa 7-{D-cc-[ 3-{2-5’-amino-szulfonil/li,-tienil-melil-amino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido)-p-h id roxi-fenil-acetamido 1-3-1 (1-/2’-aniirio-elil/~letrazoi-5-ii)-tioiiieLi[ l-cef-3- -é in-4- kar borisav-nátrium só Az 1. példával analóg módon járunk el, az ott alkalmazóit ureido-karbonsavból kiindulva, valamint egyenértékű mennyiségű 7- -aiiiino-3-1 ( 1 -/2’-tere-butoxi-karbonil-amino-etíl/-letrazoI-5-iI)-tiometil|-c.ef-3-ém-4-karbonsav-difenil-metil-észtert alkalmazva. A védőcső por tok lehasíLása és a nálriumsó képzése után a kitermelés 43,5%. Infravörös spektrum: 1760, 1675, 1600 cm'1, NMK spektrum (DMSO + CDaOD) ppm-ben: 3,15 (m,2H>, 3,55 (m,2H), 4,35 (m,6H), 4,95 (d, 1II), 5,55 (s.lll), 5,70 (d,lli), 6,75 (d,2H), 7,05 ( d, 1H ), 7,25 (d,2li), 7,4 (d,lH), 8,15 (s, 111). 7. példa 7-lI)-v-r3-(4-Hidroxi-2-/4’-metil-2’-imidazolil-metil-amino/-5-pírimidinil)-ureidol-p-hidroxi-fenil-acetamidol-3—[ ( 1-/2’acetil-ainino-etil/-tetrazol-5-iI)-tiometill-cef-3-ém-4-karbonsav-ná triumsó 830 mg (0,002 mól) D-oc-f3-(4-hidroxi-2- -/4'-metil-2'-imidazolil-melil-amino/-5-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenil-ecetsav 20 ml vízmentes dimelit-formamiddal készült oldatához 0,2 g N-metil-morfolint adunk. Az oldatot -15 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegletjük 0. 22 g klór-hangyasav-elil-észter 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A kapott elegye! 45 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután -15 C-ori hozzácsepegtetjük 1,J2 g (0,002 mól) 7-amino-3-| (l-2'-acetil-amino-el.il/-Letrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-ém-4- -karbonsav-difenil-metil-észter 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült odatát. Egy óra hosszat -10 °C-on keverjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot vákuumban szárazra bepároljuk és az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Az ész- Ler-védőcsoport lehasítása szintén az 1. példával analóg módon történik. A nátriuinsó kitermelése 900 mg (54%) Infravörös spektruma: 1760, 1650, 1610, 1550 cin'1. 5 NMK spektruma (DMSO + CD.iOD) ppm-ben: 1,85 (s,3H), 2,1 (s,3H), 3,6 (in,2 + 2H), 4,2-4,5 (ni,2 + 2 + 2H), 5,05 (d.lll), 5,45 (s.lll), 5,05 (d, 1H), 6,75 (in,2 + 1H), 7,25 (d,2H), 8,10 (s,lH). 10 8. példa 7-(D-cc-i 3-(2-/5’-amino-szulfonil-2’-tie- 15 nil-metil-amino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido)-p-hidroxi-fenil-acelamido)-3-| ( 1- -hidroxi-szulfonil-ineLj l-tetrazol-5-il )-tiometil |-cef-3-ém-4-karbonsav 20 Az 1. példában alkalmazott 495 mg (0,001 mól) ureido-karbonsav felhasználásával a 7. példában leírtakkal analóg módon N-inetil-morfolin és klór-hangyasav-etil-észler segítségével állítjuk elő az aktivált anhidridet. 25 Másrészt 410 mg (0,001 mól) 7-amino-3-| (1- hidroxi-szulforiil-iuetil-tetrazol-5-il)-tiometill- cef-3-ém-4-kar bonsav 20 ml vízmentes acelo-nilrillel készült oldaLához 600 mg N,0- bisz-triiiietil-szilil-acetamidot adunk, mire ol- 30 dat képződik. Ezt az oldatot -15 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten az előző oldathoz hozzácsepegtetjük. Ezután az eJegyet - 10 °C—on 1 óra hosszat, majd +10 °-on szintén egy óra hosszat keverjük. Ezután hozzá- 35 adunk 2 ml metanolt és az oldatlan anyagot kiszűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 40 ml vízben felvesszük és 7,0 pH-értékre állítjuk. Ezen a pll-értéken 2 ízben etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist 40 jeges hűtés közben híg sósavval 2,9 pll-értékre állítjuk, a kivált terméket leszívatjuk, kevés vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 445 mg (57%). Infravörös spektruma: 1760, 1660, 45 1600 cnr1. NMK spektruma (DMSO + CDjOD) pprn-ben: 3,60 (in,2H), 4,25-4,45 (m,4H), 5,0 (m,3H) 5,55 (s,lH), 5,70 ( d, 111 ), 6,75 (d,2H), 7,0 (d,lH), 7,25 (d,2H), 7,45 (d.lil), 8,15 (s,JH). 50 A 7. és 8. példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt l általános képletéi cefalosporinokat (IV. táblázat). IV. táblázat INsldu S'/RIlUi A K D IK-spek1 rum cnr* NMK-spek trum (DMSO+CDjOD) ppm 9 HO-0--:íhch2-CŐ^ CH2CH2IJHC0IÍH2 1760 1660 3,0(m,2H), 3,6(m,2H), 4,2-4,5(m,611), 4,95 (d,lll), 5,4(s,lH), 5,65(d, 1H), 6,3(m,2H), 6,75(d,2il), 7,25 (d,2H),7,45 (s,lK), 8,1 (s,)ll). 8
