186431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bevont acetilszalicilsav-készítmények előállítására
2 186431 3 A találmány tárgya új eljárás bevont acetilszalicilsav-készítmények előállítására. Az „Aspirin" kereskedelmi elnevezése (a Bayer A. G., Leverkusen, NSZK-beli cég védjegye) alatt ismert acetilszalicilsav-készilmény a világszerte használt gyógyszerek közé tartozik. Gyakran áll fenn az az igény, hogy a hatóanyag erősen savas izének elfedése vagy gyomornedvnek ellenálló készítmény előállítása céljából az acetilszalicilsav-készílményeket bevonattal lássák el. Vízmentes gyógyszerkészitmény-bevonó oldatok esetében ez nehézségek nélkül sikerül, újabban azonban igyekeznek a szerves oldószeres oldatokat elkerülni. Olyan, vizes alapú gyógyszerkészitmény-bevonó anyagok íb ismertek, amelyek a bevonóanyagot diszpergált alakban tartalmazzák. Ezek alkalmazásánál a bevonandó, formázott gyógyszerkészítmény szükségszerűen a vizes fázissal kerül érintkezésbe. Az ilyen vizes bevonóanyag-diszperziók közvetlen alkalmazása acetilszalicilßavat tartalmazó készítményekre a szakember számára az acetilszalicilsav ismert hidrolízisérzékenysége miatt nem megfelelőnek tűnhet. Az acetilszalicilsav ugyanis, mint az ismert, vízzel könnyen ecetsavvá és szabad szalicilsavvá hidrolizál, amely nyálkahártya-izgató hatású (lásd: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis II. köt., 4. kiad., Springer-Verlag, 1969. 1017. old.), és ezért acetilszalicilsav-készílményekben nem fordulhat elő. Az acetilözalicilsav-készítmények tisztaságának vizsgálatához a szabad szalícilsav-tartalom meghatározása mindig hozzátartozik. Böhme-Hartke szerint (Kommentár, EuAb, I. és II. köt., 1976, 479. old.) a használt hatóanyag szalicilsav-tartalma a 0,05%-ot nem haladhatja meg. Az acetilszalicilsav már nedves levegőn is hidrolizál (lásd Böhme-Hartke hivatkozott közleménye): 2-3 pH-nál az anyag a legállóképesebb. pH : 3 felett a hidroiizissebesség gyorsan, pH = 9 felelt pedig ugrásszerűen nő. Az acetilszalicilsav-hidrolízis nagy jelentősége miatt, annak lefolyását és a hidrolizistermékek meghatározását a gyógyszerészeti irodalom kiterjedten tárgyalja (C. A. Kelly: Journal of Pharmaceutical Sciences, 59. köt., 1053-1079. old., 1970; R. Fernandez- Primi és E. Baumgartner: Journal Amer. Chem. Soc., 96. köt., 4489-4494. old., 1974). Valamennyi szerző arra a megállapításra jut, hogy a tárolásra alkalmas acetilszalicilsav-készítmények víz-nyomokat sem tartalmazhatnak (lásd: Kelly hivatkozott közleménye) és a víz használata a készítmények előállításánál elkerülendő (lásd: Böhme-Hartke hivatkozott közleménye, 480. old./. Az előítélet, amely az acetilszalicilsav-kéezítmények vizes bevonóanyag-diszperziókkal történő közvetlen bevonásával kapcsolatban fennállt, a 2 135 073 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismerhető meg, melynek 7 oszlopában azt javasolják, hogy vízérzékeny hatóanyagokra, ill. gyógyszerkészítményekre azok vizes műanyagdiszperziókkal történő bevonása előtt valamely, szerves oldószerben oldódó polimerből álló vódőfilinet vigyenek fel. Minél nagyobb a bevonandó készítmény folülelének térfogatához viszonyított aránya, vagyis minél finomabb szemcséjű az, annál nagyobbnak kellene lennie a hidrolízisveszélynek. Ezért kristályos vagy granulált acetilszalicilsavnál méginkébb fennállt ez az előítélet, mint sajtolt drazséknál vagy tablettáknál. Noha ma nagy mennyiségben használnak fel vizes bevonószer-diszperziókat gyógyszerkészítmények előállítására, ilyenekkel bevont acetilszalicilsavkészflmények vagy ezek előállítását célzó k'sérletek nem ismeretesek. Azt találtuk, hogy bevonattal ellátott acetilszalicilsav-készitmények állíthatók elő filmképző gyógyszer-bevonóanyagnak bevonattal el nem látott olyan gyógyszerkészítményekre való felvitele útján, amelyek egyedüli hatóanyagként acetilszalicilsavat vagy ennek egyéb hatóanyaggal alkotott kombinációját és adott esetben szokásos segédanyagokat tartalmaznak, anélkül, hogy ilyenkor nagyobb mértékben képződne szabad szalicilsav, mint a szokásos, szerves oldószeres bevonószer-oldatok használata esetén; a találmány szerinti eljárási az jellemzi, hogy a gyógyszerkészítményekre egyedüli filmképző bevonóanyagkénl olyan, 7-es pH-érték alatti vizes diszperziót viszünk fel, amely 5-30 súly% egy vagy több cellulózésztert vagy polimerizátumot, illetve kopolimerizálumot - előnyösen az akril- vagy melakrilsav, akrilvagy melakrilsav-é6zlerek, melil-vinil-éler, maleinsav, maleinsav-félészterek, vinil-ace tálok, dialkil-amino-ecelsav-vinil-észlerek, etilén, vinil-acetát vagy vinil-pirrolidon polimerjél, illetve kopolimerjél - tartalmazza, adott esetben szokásos segédanyagokkal kombinálva, mimelleit az össz-szilárdanyagtartalom - valamennyi segédanyagot beleszámítva - 15-40 súly%, és a diszperzióban levő vizet filmbevonat képzése kőiben elpárologtatjuk. Az eljárás során szokásos - például drazsirozódobban vagy flujdizációs eljárással - végzett bevonatkészítési módszer alkalmazható. Ez meglepő, és az acetil-szalicilsav kimutatott hidrolízisérzékenysége ismeretében nem volt előre várható. Amennyiben a bevonandó gyógyszerkészítmények csak acetilszalicilsavat tartalmaznak, úgy egyetlen hatóanyagként a kész készítmény szabad szulicilsuvtartalma acetilszalicilsav ra vonatkoztatva 0,2 sóly%-nál kisebb kell, hogy legyen; a bevonattal ellátott gyógyszerkészítményben általában 0,01- 0,05X között van. A gyógyszerkészítmény további hatóanyagokat is tartalmazhat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
