186392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-1,1-dioxid előállítására
7 186392 8 2. példa 4,8 ml (38,2 mmol) dimetil-anilint adunk egyszerre egy adagban 3,91 g (10,7 mmol) benzil-penicillin-1,1- -dioxid 33 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten. A kapott oldathoz cseppenként 1,19 ml (9,7 mmol) dimetil-szilil-dikloridot adunk 20 °C-on, és szobahőmérsékleten 45 percig kevertetjük, majd a reakcióelegyet utána —50 °C-ra hűtjük. Ezután egy adagban 2,4 g (11,3 mmol) foszfor-pentakloridot adunk hozzá, és 2 órát keverjük —35 °C-on. A reakcióelegyet 20 °C-kal a kívánt reakcióhőmérséklet alá hűtjük, és 5 perc alatt belecsepegtetünk 16,7 ml (179,5 mmol) izobutanolt, és a reakcióelegyet —20, —30 vagy —40 °C-on keverjük. Különböző időközönként kiveszünk 1 ml mintát, ezt 10 ml vízbe öntjük, és a pH-t 4 n nátrium-hidroxid oldattal 6 és 7 közé állítjuk. Utána 6,8 pH-jú foszfátpufferral feltöltjük 100 ml-re. A 6-APS-szulfon koncentrációját a mintákban nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) határozzuk meg. Bár a különbségek nem voltak nagyok, azt észleltük, hogy a nagy sorozatban a legmagasabb kitermelést a legalacsonyabb hőmérsékleten kaptuk. 3. példa Az 1. példa eljárását megismételjük, de izobutanol helyett megfelelő mennyiségű n-propanolt használunk, és a kitermelés 55%. 4. példa Az 1. példa eljárását megismételjük, de izobutanol helyett megfelelő mennyiségű metanolt használunk, és a kitermelés 26%. 5. példa Az 1. példa eljárását megismételjük, de benzil-penicillin-1,1-dioxid helyett megfelelő mennyiségű (fenoxi-metil)-penicillin-l,l-dioxidot használunk, és a kitermelés 32%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I képletű 6-amino-2,2-dimetil-penám•3-karbonsav-1,1-dioxid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 6-acilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsa v-1,1- ■dioxid — A valamilyen szokásos acilcsoport, előnyösen fenil-acetil- vagy fenoxi-acetilcsoport — vagy sója 3-karboxicsoportját szilícium-, foszfor- vagy bórtartalmú csoporttal védjük, a védett 6-acilamino-2,2-dimetil- penám-3-karbonsav-1,1 -dioxidot iminohalogénező szeriéi reagáltatjuk, az iminokötés kialakításában részt vevő szénatomra —OR általános képletű csoportot viszünk be — R 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1—6 szénatomos araikilcsoport —, az iminokötést alkohollal vagy vízzel felhasítjuk, miközben a 3-karboxicsoport védőcsoportját is eltávolítjuk, és a kapott 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-l,l-dioxidot kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává átalakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatos!tási módja azzal jellemezve, hogy a 3-karboxicsoportot szintezéssel védjük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a szililezést tríalkil-halogén-szilánnal, dialkil-dihalogén-szilánnal vagy nitrogéntartalmú szilánnal végezzük. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy dialkil-dihalogén-szilánként d imetil-diklór-szilánt használunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az iminohalogénezést foszforpentakloriddal végezzük. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a foszforpentakloriddal való re agái tatást —40 és —10 °C között végezzük. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az ■—OR csoportot megfelelő alkohollal való reagáltatással visszük be. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy alkoholként izobutanolt használunk. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az alkohollal való reagáltatást — 50 és —30 °C között hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 rajz 2 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2502.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Beokő István vezérigazgató
