186382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az a /2,6-diklóramilino/-fenilecetsav sóinak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 186382 12 A hatóanyagot és a parabént feloldjuk a víz és a propilénglikol elegyében. A hatóanyag-oldatba beadagoljuk a polioxietilén-cetilsztearilétert. A decil-oleátot és glicerideket a kálium-sztearáttal összeolvasztjuk és a vizes fázisban emulgeáljuk. A tejet kihűlésig keverjük és adott esetben 0,1% illatanyagot adunk hozzá. 13. példa 5% dietil-ammónium-2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-acetátot tartalmazó oldat előállítása a következőképpen történik : Összetétel : Hatóanyag 5% Polioxietilén-szorbitán-zsírsavészter 10% Etanol 20% Triglicerid (folyékony) 65% A hatóanyagot az etanolban, míg a polioxietilén-szorbitán-zsírsavésztert a folyékony trigliceridben oldjuk. A két oldatot ezután elegyítjük, és kívánt esetben 0,1% illatanyagot adunk hozzá kiegészítésül. Analóg módon állítjuk elő a 0,5%, illetve a 2% hatóanyagot tartalmazó oldatokat. 14. példa 5% dietil-ammónium-2-(2,6-diklór-anilino)-feniI-acetátot tartalmazó kenőcsöt a következőképpen állítunk elő: Összetétel: Hatóanyag 5% Hosszúszénláncú telített zsírsavak mono- és digliceridjei, kálium-sztearáttal 17% Decil-oleát 5% Propilén-glikol 20% Víz (ionmentesített) ad 100% A hatóanyagot a propilén-glikol és a víz elegyében oldjuk. A hosszúszénláncú, telített zsírsavak mono- és digliceridjeinek valamint a kálium-sztearátnak az elegyét összeolvasztjuk a decil-oleáttal. Ezt követően a vizes fázist a zsíros fázisba adagoljuk emulgeálás közben és kívánt esetben még 0,1% illatanyagot adunk hozzá. Analóg módon állítunk elő 0,5% és 2% hatóanyagot tartalmazó krémeket. 15. példa 5% dietil-ammónium-2-(2,6-dikIór-anilino)-fenil-acetátot tartalmazó kenőcsöt a következőképpen állítunk elő: Összetétel : Hatóanyag 5% Propilén-glikol 12% Vazelin (fehér) 28% Viasz (mikrokristályos) 2% Szorbitán-zsírsavészter 25% Víz (ionmentesített) ad 100% A hatóanyagot a propilén-glikol és a víz elegyében feloldjuk. A zsíros jellegű komponenseket, a vazelint, a viaszt és a szorbitán-zsírsavésztert összeolvasztjuk. Ezt követően a hatóanyag oldatát a zsírfázisba emulgeáljuk, és kívánt esetben 0,1% illatanyagot adunk hozzá. Analóg módon állíthatunk elő olyan kenőcsöket, melyek 0,1%, illetve 2% hatóanyagot tartalmaznak. 16. példa 2% dietil-ammónium-2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-acetátot tartalmazó tejet a következő módon állítunk elő : összetétel : Hatóanyag 2% Polialkilénglikol (nagy molekulasúlyú) 14% Triglicerid (folyékony) 5% Paraffinolaj (sűrűn folyó) 13% Glicerin-szorbitán-zsírsavészter 10% Víz (ionmentesített) ad 100% A hatóanyagot polialkilénglikol és víz elegyében oldjuk. A trigliceridet, a paraffinolajat és a glicerin-szorbitán-zsírsavésztert összeolvasztjuk. Ezutána vizes fázist a zsírfázisban emulgeáljuk és kívánt esetben 0,1% illatanyagot adunk hozzá. Analóg módon állítjuk elő a 0,5% hatóanyagot tartalmazó tejet. A 8—16. példában leírt módszerekkel analóg módon az 1—7. példa szerint előállított vegyületekből 0,5%, 2% vagy 5% hatóanyagot tartalmazó kenőcsöket, krémeket, géleket, mikroemulziókat, tejeket és gyógyszeroldatokat állíthatunk elő. 17. példa 5 g 2-(2,6-diklór-anilino)-fenilecetsav-nátriumsót 100 ml etanolban oldunk szobahőmérsékleten és 1,72 g dietil-ammónium-hidrokloriddal elegyítünk, amikor azonnal kristályos anyag válik ki. Szobahőmérsékleten egy órán át tovább keverjük és ezt követően szűrjük. A szűrletet szárazra bepároljuk, a kristályos maradékot 40mlet!l-acetát/éter 1: 1 arányú elegyével elegyítjük és leszívatjuk. A kapott fehér, kristályos anyagot még egyszer mossuk 20 ml etil-acetát/éter elegyével és nagy vákuumban szárítjuk. így a 2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-acetát-dietil-ammóniumsót kapjuk, op. : 131—140 °C. Gyulladásgátló savak sói kenőcsalapanyagból való in vitro leadásának bemutatása a diclofenac-sóinak példáján. A hatóanyag leadása in vitro a kenőcsalapanyagból a perkután penetráció és rezorpció meghatározásának vizsgálati modellje. Az összehasonlító vizsgálathoz a 8. példa kenőcsalapanyagát használtuk. Módszer A diclofenac, 2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav-sói leadásának vizsgálatakor a megfelelő sót tartalmazó kenőcs alapanyagot egy liberációs cellában, pH 6-os foszfátpufferral eluáltuk. A cella plexiüvegből készült diffúziós cella, amelyben egy 37 cm2 felületű és 0,4 mm rétegvastagságú kenőcsöt lamináris áramlású akceptorközeg (pH 6-os foszfátpuffer) hatásának tétiünk ki. Az elkülönítéshez porózus polikarbonát-fóliát alkalmaztunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
