186374. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsav-származékok alkilezésére
3 186374 4 A találmány új alkilezési eljárásra vonatkozik, azaz olyan eljárásra, amellyel egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, továbbá aralkil- és cikloalkilcsoportok építhetők be egy szénláncba. Közelebbről, a találmány szerinti eljárással legalább egy, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—12 szénatomos alkilcsoport, araikilcsoport — például benzilcsoport — vagy cikloalkilcsoport — például ciklohexilcsoport — vihető be szubsztitúciós reakcióval egy olyan, funkciós csoportot tartalmazó szénláncba, amely az adott funkciós csoporthoz képest a-helyzetben legalább egy protont tartalmaz. A fenti funkciós csoport például egy nitrilcsoport, szabad karboxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—5 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, vagy egy —CO—N(R)2 általános képletű tercier amidcsoport lehet, ahol R jelentése 1—3 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport. A találmány tehát új eljárás az (I) általános képletű vegyűletek előállítására, — a képletben R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport ; R2 jelentése 1—12 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport — például benzilcsoport —, vagy 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport — például ciklohexilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy ugyanaz, mint R2 jelentése, és Z jelentése a fentiekben meghatározott, stabil funkciós csoport. Az (I) általános képletű vegyűletek előállítása a (II) általános képletű vegyületekből történik, amelyeknek képletében R1 és Z jelentése a fentiekben meghatározott. Közelebbről, a találmány olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására vonatkozik, amelyekben Z nitril- vagy karboxilcsoportot jelent, és amelyekben az R1, R2 és R3 csoportok közül legalább kettőnek a jelentése n-propil-csoport, tehát elsősorban di(n-propil)-ecetsav, di(n-propil)-acetonitril és tri(n-propil)-acetonitril előállítására vonatkozik. Ez utóbbi vegyűletek és az előállításukra szolgáló eljárás jól ismertek. így például a di(n-propil)-ecetsavat és alkálifémsóit a 980 279 számú angol szabadalmi leírás ismerteti. Ezeket az anyagokat kiterjedten alkalmazzák neurotróp, elsősorban antikonvulzív (görcsgátló) sajátságaik következtében. E sav nátriumsója egyike a forgalomban lévő legértékesebb epilepsziaellenes hatóanyagoknak, amelyet az epilepsziával kapcsolatos személyiség- és viselkedési zavarok kezelésére is alkalmaznak. A di(n-propil)-ecetsav készítésére jelenleg legáltalánosabban alkalmazott eljárást a 1 259 786 számú angol szabadalmi leírás ismerteti, amelynek értelmében malonsav-dietil-észtert metanolos oldatban, nyomás alatt előbb nátrium-metiláttal, majd allil-kloriddal kezelnek, mindegyik lépésben pontosan meghatározott munkafeltételek szerint. Ezután a kapott diallil-malonsav-dietil-észtert nátrium-hidroxiddal hidrolizálják, és a képződött sót savanyítva diallil-malonsavhoz jutnak, amelynek hevítése dekarboxilezéssel diallil-ecetsavhoz vezet. Ez utóbbit palládiumszén jelenlétében hidrogénezve kapják a di(n-propil)-ecetsavat. Ennek az eljárásnak hátránya az, hogy viszonylag sok lépésből áll, és ezek során a munkafeltételek megtartása technikai jellegű nehézségekkel jár. Ezenkívül a mellékreakciók szennyezésekhez, így például a diallil-malonsav mellett 2-allil-valerolaktonhoz vezethetnek, mely utóbbit el kell távolítani. E nehézségek kedvezőtlenül befolyásolják a végtermék hozamát és előállítási árát. Hasonlóképpen, ismert a di(n-propil)-acetonitril is, amely alkalmas di(n-propil)-acetamid előállítására. Ez utóbbi anyag neuropszichotróp sajátságai a 980 279 számú angol szabadalmi leírás szerint igen értékesek. A nitril előállítását tartalmazza az 1 522 450 számú angol szabadalmi leírás, amely komplikált módszereket és veszélyes reagenseket, így például nátrium-cianidot alkalmaz. Végül ismert a tri(n-propil)-acetonitril is, amelyet értékes farmak ológiai sajátságokkal rendelkező metíl* -amin-származékok előállítására használnak. Az 1 467 739 számú angol szabadalmi leírás szerint a tri(n-propil)-metil-amin alkalmazható Parkinson-betegség kezelésére és neuroleptikumok által előidézett extrapiramidális zavarok enyhítésére. Ha a trialk il-acetonitrilek előállítására szolgáló klaszszikus eljárásokat alkalmazzuk tri(n-propil)-acetonitril elkészítésére, azaz alifás nitrileket a-helyzetben alkilezünk, akkor a-helyzetben mono-, di- és tri-szubsztituált nitrilek keverékét, továbbá az alkíl-halogenidek és nitrilek reakciójából eredő, nemkívánatos termékeket kapjuk. Ennek következtében a céltermék hoza ma és tisztasága nem kielégítő. Ehhez járul, hogy a nitrilnek a kapott keverék frakcionált desztillációja útján való tisztítása nehézkes, és ez is csökkenti a hozamot. A találmány szerinti eljárás nem jár ilyen hátrányokkal. Az előző eljárásokkal szemben haladást jelent, mert egyszerűbb, a szükséges lépések kisebb száma miatt. A találmány szerinti eljárásnak tehát a költsége is csekélyebb. A találmány szerinti eljárás, amelynek értelmében a fentiekben meghatározott (II) általános képletű vegyületbe — azaz olyan szénláncba, amely funkciós csoportot tartalmaz, és a funkciós csoporthoz képest a-helyzetben legalább egy protonja van — legalább egy 1—12 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport vagy 4--8 szénatomos cikloalkilcsoport helyettesítőt viszünk be, abban áll, hogy Első lépésben: a (II) általános képletű vegyületet alkálifém-amid ból és alkálifém-alkoholátból álló komplex bázissal reagáltatjuk, átmeneti karbanion képzése végett, majd Második lépésben: az így kapott karbaniont R2X vagy R3X általános képletű alkil-, aralkil- vagy cikloalkil-halogeniddel reagáltatjuk — a képletben X jelentése halogénatom, főként klór- vagy brómatom, R2 és R3 jelentése pedig 1—12 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil-(l—4 sízénatomos)alkil-csoport, például benzilcsoport vagy 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklohexilcsoport. Ha a cél két ilyen helyettesítő csoport bevitele a (II) általános képletű vegyületbe, akkor a második helyettesítő bevitele céljából ugyanezen két lépést megismételjük, úgy, hogy a két egymást követő lépéspár közül a másodikban a második alkil-, aralkil- vagy cikloalkilcsoportnak megfelelő halogenidet alkalmazzuk. Ha a két helyettesítő csoport azonos, akkor a végtermék egy műveletben kapható úgy, hogy a megfelelő, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
