186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
19 186303 20-diói 3—15 szénatomot tartalmazzon. Jellemző ilyen 1.2- diolok például az 1,2-propilén-glikol, 2,3-bután-diol, 1.2- bután-diol, 3,4-pentán-diol és a 3,4-hexán-diol. Jellemző ilyen 1,3-diolokaz 1,3-propán-diol, 1,3-bután-diol, 1,3-pentán-diol, 2,2-dimetil-l,3-propán-diol, 2,2- -dietil-l,3-propán-diol, 2,4-pentán-diol és a 2,2-difenil-1,3-propán-dioI. A jelen találmány szerinti, imino-halogenid típusú termékek hasítására alkoholként vagy dióiként legelőnyösebben izobutanolt, 1,2-propán-diolt vagy 1.3- propán-diolt használunk. A találmány szerinti eljárásban nyert, imino-halogenid-típusú termék hasítására az alkoholt feleslegben alkalmazzuk. Az alkohol vagy diói feleslegének mértéke nem kritikus jelentőségű. Elégséges a fent leírt 1,2- vagy 1.3- diolok 2—3-szoros feleslegét használnunk. Ha valamely béta-diszubsztituált primer alifás alkoholt használunk, általában előnyösen 3—6-szoros felesleget alkalmazunk. Haáználhatunk természetesen ennél nagyobb mennyiségű alkoholt vagy dióit anélkül, hogy ez befolyásolná a reakció lefutását. Az előnyös alkoholnak vagy dióinak gyakran 10—15-szörös feleslegét alkalmazzuk. Általában az alkoholnak vagy dióinak előnyösen 3—15-szörös feleslegét alkalmazzuk. Ha a fentiekben előnyösként említettektől eltérő alifás alkoholokat használunk a jelen találmány szerint előállított, imino-halogenid-típusú termékek hasításához, akkor általában ennél nagyobb felesleget, körülbelül 10—100-szoros felesleget használunk. A jelen találmány szerinti eljárással nyert imino-halogenidet tartalmazó halogénezési reakcióelegyhez általában egyszerűen hozzáadjuk az alkoholt vagy dióit. Az imino-halogenid (imino-éter képzésen keresztül végbemenő) alkoholízise sav-katalizált folyamat. Maga a reakcióelegy általában kellően savas, és így az alkoholízis külön sav adagolása nélkül is lejátszódik az alkohol vagy diói hozzáadására. Az alkoholízis sebességének, és így a kívánt észter keletkezési sebességének növelése céljából azonban az alkohol vagy diói hozzáadása után a reakcióelegyet előnyösen — például sósavval — megsavanyítjuk. Ezt egyszerűen úgy végezhetjük el, hogy rövid ideig sósavgázt vezetünk a reakcióelegybe. Használhatunk azonban más savakat, így szerves vagy szervetlen savakat is. A kívánt észter képződésének elősegítése céljából általában legalább egy egyenértéknyi menynyiségű sósavat adunk a reakcióelegyhez. A termékként keletkező észtereket gyakran kristályos sósavas sójuk formájában, egyszerű szűréssel különíthetjük el a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással nyert, nem-kristályos észtereket a szokásos laboratóriumi módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből. Egy másik módszer szerint a nyert észtereket elkülönítés nélkül, oldatban továbbreagál tathatjuk (acilezhetjük). Az észtereknek önmagában ismert módon való acilezése révén 7-acilamino-cefaIosporin-észtereket nyerünk, amelyek észtercsoportját elhidrolizálhatjuk, így ismert, antibiotikus hatású vegyületekhez juthatunk, vagy pedig a hidrolizált termékeken további kémiai átalakításokat végezhetünk. A fentiekben leírt, C-reakcióegyenlettel szemléltetett, enol- és imin-halogénezéssel egybekötött redukció, amelyet triaril-foszfit-klór komplexszel végzünk, majd az ily módon nyert imino-klorid ezt követő alkoholízise tulajdonképpen egy javított módszer a 3-klór-3-cefem-4-karbonsav-észtereknek a megfelelő 7-acilamino-3- -hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észter-szulfoxidokból kiinduló előállítására. A jelen találmányt megelőző módszerekben ezt a háromféle átalakítást vagy három külön műveletben (redukció, klórozás és oldallánc-hasítás) végezték, vagy két műveletben, mégpedig vagy úgy, hogy a redukciót és a klórozást végezték egy műveletben (lásd a 3 115 643 számú amerikai szabadalmi bejelentést), majd ezután külön műveletként hasították le az oldalláncot, vagy pedig úgy, hogy először redukálták a szulfoxid-csoportot, majd egy műveletben elvégezték a klórozást és az oldallánc hasítását (lásd például a 4 044 002 számú amerikai szabadalmi leírást). A jelen találmány értelmében a redukciót, klórozást és a hasítást egy műveletben, ugyanazon reakcióedényben, kitűnő termeléssel végezhetjük el anélkül, hogy az egyes köztitermékeket elkülönítenénk. A 3-halogén-cefem-4-karbonsav-észterek ismert vegyúletek. Önmagában ismert acilezési módszerekkel acilezhetjük őket, majd észtercsoportjukat elhidrolizálhatjuk, és így ismert, antibiotikus hatású vegyületekhez jutunk. \z ilyen észter-típusú köztitermékeknek különös jelentősége van a 7-(D-2'-fenil-2'-amino)-acetamido-3- -klór-3-cefem-4-karbonsav, egy viszonylag új, és klinikailag jelentős antibiotikum előállítása szempontjából. \ találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint XX általános képletű 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-észter-hidrokloridot állítunk elő oly módon, hogy a) valamely 7-acilamino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észter-szulfoxidot valamely, lényegében vízmentes, semleges szerves oldószerben, körülbelül —10 °C és körülbelül —30 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 3,5 egyenérték és körülbelül 4,0 egyenérték közötti mennyiségű piridin és valamely 2—6 szénatomot tartalmazó alkén körülbelül 1 egyenérték és körülbelül 3 egyenérték közötti mennyisége jelenlétében, az egymással egyenértékű mennyiségű trifenil-foszfit és klór valamely, lényegében vízmentes, semleges szerves oldószerben, kinetikus kontroll mellett keletkező — végbemenő — reakciójában a termék körülbelül 4,0 egyenérték és körülbelül 5,0 egyenérték közötti mennyiségével reagálta tjük; b) miután a 3-klór-3-cefem-imino-klorid keletkezése te’jessé vált, a reakcióelegyhez hozzáadunk körülbelül 3 egyenérték és körülbelül 15 egyenérték közötti menyn\iségű izobutanolt, 1,3-propán-diolt vagy 1,2-propándiolt ; majd c) a reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk. Semleges szerves oldószerként legelőnyösebben diklór-metánt használunk. Kiindulási anyagként előnyösen olyan 3-hidroxi-3- -c:fem-szul foxi dókat használunk, amelyek 7-es helyzetében valamely, a penicillin- és cefalosporin-származékoknál szokásos karboxamidocsoport van. Különösen előnyösek azon 3-hidroxi-3-cefem-szulfoxidok, ahol a 7-es helyzetben R°—(Q)m—CQ,Q2—CO—NH— általános képletű acilaminocsoport van, ahol R1 jelentése 2-tienilcsoport, fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, Q jelentése oxigénatom, m jelentése 1 vagy 0, és Q, és Q2 jelentése hidrogénatom; még előnyösebbek, elsősorban gazdasági, és nem feltétlenül reakció képességi okokból, a 7-es helyzetben fenil-acetamido-, fenoxi-acetamido- és 2-tienil-acetamidocsoportet viselő ilyen vegyületek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
