186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
29 186303 30 H) 7-Fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észterből kiindulva, trisz-(p-metoxi-fenil)-foszfit-klór komplex segítségével Trisz-(p-metoxi-fenil)-foszfit-klór komplexet készítünk az alábbi módon: 45 ml diklór-metánba —10-----20 °C hőmérsékleten klórgázt vezetünk, és ezzel egyidejűleg úgy csepegtetjük hozzá 4,6 g (11,5 millimol) trisz-(p-metoxi-fenil)-foszfit körülbelül 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, hogy az adagolás végén színtelen oldatot nyerjünk. Az összes foszfit beadagolása után halványsárga színig további klórgázt vezetünk az elegybe ; a klórnak ez a sárgás színe további foszfit hozzáadása nélkül is gyorsan eltűnik. A fenti módon nyert oldathoz hozzáadunk 4,84 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert és 5 ml diklór-metánnal bemossuk. Ezután az elegybe negyedóra alatt becsepegtetjük 1,01 ml (12,5 millimol) piridin 4 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet további negyedórán át —10 °C hőmérsékleten kevertetjük, hozzáadunk 5,1 ml (55 millimol) izobutanolt, sósavgázt vezetünk bele, és röviddel ezután eltávolítjuk a hűtőfürdőt. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük ; ily módon 0,89 g (hozam : 23%) kívánt észter-hidrokloridot nyerünk^ op. : 173—174 °C. I) 7-Fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észterből kiindulva, bázisként trietil-amint használva Trifenil-foszfit-klór komplexet készítünk oly módon, hogy 45 ml diklór-metánba —10 °C hőmérsékleten klórgázt, és ezzel egyidejűleg 3,16 ml (12 millimol) trifenil-foszfitot adagolunk az elegybe, eközben a klór sárga színét állandóan fenntartjuk az elegyben. A fölös klór színét további 0,5 millimol trifenil-foszfit hozzáadásával tüntetjük el. Az ily módon nyert oldathoz hozzáadunk 4,84 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert és 5 ml diklór-metánnal bemossuk. Az elegyet 5 percig kevertetjük, majd negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 1,8 ml (13 millimol) trietil-amin 8 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet további negyedórán át —10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez 5,1 ml (55 millimol) izobutanolt adunk. Ezután 3 percig sósavgázt vezetünk bele, beoltjuk, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 2 óra múlva a kivált terméket kiszűrjük, ily módon 1,28 g (hozam: 33,2%) észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 180,5 °C (bomlik). J) 7-Fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav(p-nitro-benzil)-észterből kiindulva, bázisként 1,5- -diazabiciklo[5.4.0]undec-5-ént (DBU) használva Mindenben a fenti I) pontban leírt módon járunk, azzal az eltéréssel, hogy trietil-amin helyett 1,95 ml (13 millimol) 1,5 diazabiciklo[5.4.0]undec-5-ént (DBU) használunk. Ily módon 0,59 g (hozam: 15,3%) észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 181 °C (bomlik). K) 6-Fenoxi-acetamido-peniciIlánsav-(p-nitro-benzil)-észter-l-oxidból kiindulva 5,02 g (10 millimol) 6-fenoxi-acetamido-penicillánsav-(p-nitro-benzil)-észter és 0,25 g (1 millimol) piridinium-diklórmetán-foszfonát 88 ml 1,1,2-triklór-etánnal készült oldatát 4 órán át forraljuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson körülbelül 44 ml térfogatra töményítjük. Elkészítünk 12 millimol trifenil-foszfit-klór reagenst oly módon, hogy 3,15 ml trifenil-foszfit 44 ml 1,1,2-triklór-etánnal készült oldatába —10 °C hőmérsékleten maradandó sárga színig klórgázt vezetünk, majd egy csepp trifenil-foszfit hozzáadásával a sárga színt eltüntetjük. Ezután a trifenil-foszfit-klór komplex oldathoz —10 °C hőmérsékleten hozzáadjuk az első bekezdésben leírt módon nyert oldatot, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,89 ml (11 millimol) piridint. Fél óra múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni. További fél óra múlva az elegyhez hozzáadunk még 0,42 ml (5 millimol) piridint, majd 10 perces kevertetés után 9,25 ml (100 millimol) izobutanolt. Az elegyet éjszakán át kevertetjük, majd a kivált kristályos terméket kiszűrjük, ily módon 2,67 g (hozam: 69,2%) észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 183 °C (bomlik). L) 6-Fenoxi-acetamido-penicillánsav-(p-nitro-benzil)-észter-l-oxidból kiindulva, bázisként 2,6-lutidint használva A fenti K) pontban leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy piridin helyett 1,25 ml (11 millimol) 2,6- -lutidint használunk, és az izobutanol hozzáadása után körülbelül 1 percig sósavgázt vezetünk az elegybe. 2—3 perccel a sósav-bevezetés után a termék kezd kikristályosodni, ily módon összesen 2,47 g (hozam: 64%) cím szerinti észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 173 °C (bomlik). 12. példa 7-Amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-hidroklorid 0,4 ml (1,5 millimol) trifenil-foszfit 10 ml diklór-metánnal készült oldatába —10 °C hőmérsékleten a fölös klór halványsárga színének megjelenéséig klórgázt vezetünk. Ezt a színt egy kis csepp trifenil-foszfit hozzáadásával eltüntetjük. Az ily módon nyert oldathoz hozzáadunk 0,5 g (1 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, majd 0,12 ml (1,5 millimol) piridint. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána hozzáadunk 0,6 ml (6,4 millimol) izobutanolt, 5 perccel ezután a cím szerinti észter-hidroklorid elkezd kristályosodni. Másfél óra múlva a terméket kiszűrjük, ily módon majdnem színtelen kristályok formájában 0,3 g (hozam : 75%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. : 185 °C (bomlik). N MR-spektrum (hexadeutero-dimetil-szulfoxid) : => 3,92 (széles s, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,02 (d, 1H, J=5 Hz), 5,32 (d, 1H, J=5 Hz), 5,45 (s, 2H) és 7,6—8,4 (m, ArH). Analízis C15H|6N306SCl-re: számított : C 44,84 ; H 4,01 ; N 10,46 ; Cl 8,82 ; S 7,98, talált : C 44,69 ; H 4,17 ; N 10,34 ; Cl 9,05 ; S 7,77. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
