186296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására
3 186296 4 Találmányunk parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A 2.834.308 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint a hatóanyag oldatát hosszabb tárolhatóság elérése céljából víztelenítik; az oldatok hoszszabb idő után nem mutatnak megfelelő stabilitást; az oldatok zsíroldható hatóanyagot nem tartalmaznak. A 2.601.207 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban késleltetett hatóanyag leadású liposzóma-diszperziókat írnak le, ezek azonban cukrot nem tartalmaznak. A 2.818.655 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint liposzóma-oldatokat hosszabb időn át történő tárolhatóság biztosítása céljából fagyasztva szárítanak; ezek az oldatok azonban cukrot vagy zsírolható hatóanyagot nem tartalmaznak. A C.A. 94 60.277W helyen referált közleményben krioprotektív anyagoknak a fagyasztva szárítási eljárás alatt a liposzómák stabilitására kifejtett hatásáról számolnak be. A 77.114.013 sz. japán közrebocsátási irat inzulin orális adagolását biztosító liposzómák előállításával foglalkozik. Számos zsíroldható gyógyászati hatóanyag parenterálisan mindezideig egyáltalán nem vagy csupán nemkívánatos mellékhatások fellépése mellett volt alkalmazható, mivel pl. hemolízís, vénás trombózis vagy a vér koagulálása következett be. Meglepő módon azt találtuk, hogy az ilyen hatóanyagok liposzóma-oldatok alakjában parenterálisan is adagolhatok. E készítmények az említett kikészítési formában nem-kívánatos mellékhatásokat nem mutatnak, ugyanakkor biológiai aktivitásukat teljes mértékben megtartják. Gyógyászatilag alkalmazható liposzoma-oldatok előállítása régóta ismert ugyan [lásd pl. Gregoriadis G. : „Liposomes as drug carriers in biology and medicine” és Brenda E. Rymen : „Liposome delivery of materials of therapeutic interest — possibilities and problems” — Abstracts of Symposium „The potential of liposomes as drug carriers” 1978. március 2—3., Battelle-Institut, Genf, Svájc 5—11., illetve 26—31. oldal]. A hosszú időn át stabilis liposzóma-oldatok előállítása azonban olyan problémát jelent, melyet mind a mai napig nem oldottak meg kielégítő módon. Az ilyen oldatok stabilitása egyrészről a lipidtől, másrészről a vizes fázis összetételétől függ. Már kis mennyiségű szennyeződés is olyan időelőtti kiválásokhoz, pelyhes kicsapódásokhoz vezet, melyek a gyógyászati készítményként való felhasználást lehetetlenné teszik. Azt találtuk, hogy a fenti nehézségek kiküszöbölhetők és hosszú időn át stabilis, parenterális adagolásra alkalmas liposzóma-oldatok készíthetők oly módon, hogy az oldathoz viszonylag nagy, védő-kolloid hatást kifejtő mennyiségben valamely cukrot adunk. Találmányunk parenterálisan mindezideig egyáltalán nem vagy nem-kívánatos mellékhatások nélkül nem alkalmazható zsíroldható hatóanyagokat tartalmazó, parenterális adagolásra szolgáló gyógyászati készítményekre vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás valamely benzodiazepin-származékot vagy eritro-a-2-piperidil-2,8-bisz-(trifluormetil)-4-kinolin-metanolt tartalmazó, parenterális adagolásra alkalmas, foszfolipid-liposzóma-oldat alakjában levő gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy a hatóanyagot valamely mono- vagy diszacharidot vagy cukorszerű poliolt 0,4 mólnál nagyobb koncentrációban tartalmazó vizes oldatban, adott esetben további szokásos adalékanyagok jelenlétében homogenizáljuk. Liposzóma-képzőként általában ismert lipidek, különösen foszfolipidek, előnyösen lecitinek alkalmazhatók. E célra növényi, állati vagy szintetikus eredetű lecitineket (pl. szója-lecitint, tojás-lecitint vagy L-ß-oleoil-y-palmitoil-x-lecitint) alkalmazhatunk. A liposzómák mono- vagy multi-lamellás felépítésűek lehetnek — intravénás adagoláshoz a monolamellás liposzómák előnyösek — és átmérőjük előnyösen 250—2000Â. A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítményekben parenterálisan eddig egyáltalán nem vagy nem-kívánatos mellékhatások nélkül nem alkalmazható zsíroldható hatóanyagként valamely benzodiazepinszármazékot [7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4- -benzodiazepin-2-ont (Diazepam), 5-(fluor-fenil)-l,3-dihidro-1 -metil-7-nitro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont (Flunitrazepam)] vagy eritro-a-2-piperidil-2,8-bisz-(trifluormetil)-4-kinolin-metanolt (Mefloquin) vagy ezek fiziológiai szempontból elviselhető savakkal képezett addíciós sóit alkalmazhatunk. Az addíciós sók képzéséhez az e célra használatos szerves vagy szervetlen savak alkalmazhatók (pl. sósav, kénsav, foszforsav, hangyasav, ecetsav, oxálsav, borkősav, maleinsav, benzoesav, borostyánkősav, fumársav, Ievulinsav, szalicilsav, citromsav, izocitromsav, adipinsav, tejsav, a-keto-glutársav, almasav, malonsav, glicerinsav, mevalonsav, glükuronsav, neuraminsav, glutársav, aszparaginsav, glükonsav, mandulasav, aszkorbinsav, laktobionsav, glükoheptonsav, glutaminsav, nikotinsav, pantoténsav, fólsav, adenilsav, geranilsav, citidinsav és inozinsav). A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagát képező zsíroldható vegyületként továbbá pl. antidepresszív és neuroleptikus triciklikus vegyületek alkalmazhatók (pl. a 2.412.522 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt dibenzotiepin-származékok). Az oldatban levő liposzóma-képző koncentrációja a szokásos, azaz kb. 1—25 sú!y/térfogat'%-os tartományon belüli érték, előnyösen 5—15 súIy/térfogat% lehet, míg a hatóanyag koncentrációját messzemenően a biológiai aktivitás határozza meg. Az oldat két fenti komponensének koncentrációja találmányunk szempontjából nem döntő jelentőségű tényező. így pl. a Diazepam koncentrációja pl. 0,1—10 mg/ml, előnyösen 5 mg/ml, míg a Mefloquin koncentrációja pl. 1—30 mg/ml, előnyösen 5—20 mg/ml lehet. A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények adott esetben jelenlevő további komponensként az ilyen készítményekben szokásos adalék- és segédanyagokat tartalmazhatnak, így pl. kis mennyiségben további lipideket (pl. koleszterint), anti-oxidánsokat, szinergista komponenseket, konzerváló-, stabilizálószereket, puffereket, a kívánt pH-érték és ozmózisnyomás beállítására szolgáló anyagokat stb. A fenti adalék- és segédanyagok szükséges és optimális mennyisége esetenként változhat. A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények lényeges alkotórésze a szükséges stabilitást biztosító cukor. Cukor-komponensként a szokásos mono- és diszacharidok, illetve cukorszerű poliolok alkalmazhatók, pl. glükóz, fruktóz, szacharóz, szorbit vagy xilit. A kívánt stabilitás elérése céljából a liposzóma-oldat cukor-kom-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
