186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
75 ! 186289 76 30 percig keverjük. Az elegyhez 2 ekvivalens hidrogénbromid metanolos oldatát adjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű diklórmetánban oldjuk, és a trietilamin-hidrobromidot dietiléterrel kicsapjuk az oldatból. A terméket tisztítás céljából magnézium-szilikáton kromatografáljuk, eluálószerként 98 : 2 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. 3-Acetoximetil-7-(5-hexahidro-lH-azepin-l-il-metilénaminometiI-benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 1,63 (s, 9H), 1,7 (s, 8H), 2,17 (s, 3H), 3,3—4,0 (sz, 6H), 4,67 (s, 2H), 4,75 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,8—7.5 (m, 3H), 8,43 (s, 1H) ppm. 35. példa A 30. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 58. táblázatban felsorolt (LXXIX) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból : 58. táblázat R‘ Megjegyzés —CH2OCOCH3 í (c) képletű csoport 2,3 (r) képletű csoport 2.4 Megjegyzések az 58. táblázathoz : 1. A kapott vegyes p-toluolszulfonát/acetát só NMR- spektrumának vonalai (DMSO—dg): 1,6—1,9 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,3—3,7 (m, 4H), 4,9 (q, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,63 (q, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,28 (q, 2H), 8,8 (s, 1H) ppm. 2. A nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításhoz 70: 30:1 térfogatarányú viz/metanol/ecetsav elegyet használunk fel oldószerként. 3. A kapott vegyes p-toluolszulfonát/acetát só NMR- spektrumának vonalai (DMSO—d6): 1,6—1,9 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 3,3—3,7 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,70 (q, 1H), 6,58 (s, 1H), 8,65 (s, 1H) ppm. 4. A kapott vegyes p-toluolszulfonát/acetát só NMR- spektrumának vonalai (DMSO—d6): 1,6—1,9 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,59 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált 2-fluor-l-trifenilmetil-4-(3-hidroxi-propil)-imidazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 1,31 g 2-fluor-l-trifenilmetil-imidazol 22 ml tetrahidrofuránnal készített, —70 C°-os oldatához argon atmoszférában 4 ml 2 molos pentános t-butillítium-oldatot adunk. A vörös oldatot 2 órán át —70 C°-on keverjük, majd 0,78 g réz(l)-jodidot adunk hozzá. A kapott sötétvörös oldatot 1 órán át —70 C°-on keverjük, majd 1,8 ml allilbromidot adunk hozzá. Az elegyet 18 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és ezután 150 ml éterbe öntjük. Az elegyet hatszor 50 ml telített vizes ammóniumklorid-oldattal, majd 50 ml vizes nátriumkloridoldattal mossuk, csontszénnel derítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Halványsárga, szilárd anyagként 4-allil-2-fluor-l-trifenilmetií-imidazolt kapunk; op. : 136—138 C°. 3,68 g így kapott allil-vegyület tetrahidrofuránnal készített, 5 C°-os oldatához keverés közben, argon atmoszférában 40 ml 1 molos tetrahidrofurános diboránoldatot adunk. Az elegyet 15 percig 5 C°-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz 20 ml vizet, 15 perc elteltével pedig 20 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot és 6 ml 30 súly%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot adunk. Az elegyet 2 órán át 50 C°-on erélyesen keverjük, majd lehűtjük, nátriumkloriddal telítjük, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist háromszor 75 ml dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 40 : 1 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. Kristályos, szilárd 2-fluor-l-trifenilmetil-4-(3-hidroxi-propiI)-imidazolt kapunk. NMR-spektrum vonalai (CD3OD): 1,5—1,9 (m, 2H), 2,47 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,0—7,5 (m, 15H) ppm. 36. példa A 7. példában közöltek szerint járunk el, azonban 7- -(4-aminometil-2-imidazolin-2-il)-amino-3-metil-cef-3- -em-4-karbonsav-terc-butilészterből indulunk ki. A terméket tisztítás céljából diklórmetános oldatából éterrel csapjuk ki. 50%-os hozammal 7-(4-aminometil-2-imidazolin-2-il)-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-bisz(trifluoracetát)-sót kapunk. NMR-spektrum vonalai (D20) : 2,0 (s, 3H), 3,2—4,4 (m, 6H), 4,4-4,7 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált 7-(4-aminometil-2-imidazolin-2-il)-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert a következőképpen állíthatjuk elő : 3 g l,2-di-(terc-butoxikarbonilamino)-3-hidroxi-propán és 2 ml trietilamin 30 ml diklórmetánnal készített, 0 C°-os oldatához keverés közben 1,0 ml metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 2,9 g 1,2-di-(terc-butoxikarbonilamino)-3-metánszulfoniloxi-propánt kapunk ; op. : 94—96 C°. 2,34 g, a fentiek szerint kapott metánszulfonát 60 ml dimetil-acetamiddal készített oldatát 0,825 g nátriumazid 2,5 ml vízzel készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 7,5 órán át argon atmoszférában 60 C°-on keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50: 50 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter elegyet használunk. 1,2-Di-(terc-butoxikarbonilamino)-3-azido-propánt kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,45 (s, 18H), 3,25 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,65—4,1 (m, 1H), 4,75—5,3 (sz, 2H) ppm. 1,15 g, a fentiek szerint kapott azid 10 ml anizollal készített, 0 C°-os oldatába 5 ml trifluorecetsavat csepegtetünk. Az elegyet 15 percig 0 C°-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot dietiléter és petroléter elegyével, majd petrol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 39
