186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
41 186289 42 5.2 (d, 1H), 5,1—5,4 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,2—7,9 (m, 9H) ppm. 8. A reakciót tetrahidrofuránban végezzük —78 C°-on. 9. A terméket tisztítás céljából —40 C°-on szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9: 1 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. 10. A termék 123—132 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (CD3OD): 2,19 (s, 3H), 3,3—3,6 (m, 3H), 4.1— 4,6 (m, 1H), 5,1—5,6 (m, 3H), 6,9 (s, 1H), 7.2— 8,0 (m, 14H) ppm. 11. A reakciót tetrahidrofuránban végezzük 0 C°-on. 12. A termék 140—155 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 1,5 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,2—3,6 (m, 1H), 4,15 (t, 1H), 5,15 (d, 1H), 5.2 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,2—7,6 (m, 4H) ppm. 13. A termék 152—157 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg/CDjCOOD) : 1,5 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,52 (q, 2H), 3,2—3,7 (m, 1H), 4,05 (t, 1H), 5.2 (d, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,5 (m, 4H) ppm. 14. A terméket tisztítás céljából —20 C°-on szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2 : 98 térfogatarányú metanol/diklórmetán elegyet használunk. 15. NMR-spektrum vonalai (CDjOD) : 1,55 (s, 9H), 2,05 (s) és 2,15 (s, összesen 3H), 3,0—3,9 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 5,0—5,2 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,7—7,4 (m, 4H) ppm. 16. A terméket tisztítás céljából —20 C°-on szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 97 : 3 és 95 : 5 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. 17. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg/CD^COOD) : 1,55 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (q, 2H), 4.2 (1H, t), 5,05—5,25 (m, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,8—7,05 (m, 3H) ppm. 18. A kiindulási anyagként felhasznált dibróm-izonitrilvegyületet a következőképpen állíthatjuk elő : 47,7 g 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 500 ml diklórmetánnal készített oldatába keverés közben, nitrogén-atmoszférában 13 ml hangyasavecetsav vegyes anhidridet csepegtetünk. Az oldatot vákuumban betöményítjük. A habszerű, szilárd maradékot diklórmetánban oldjuk, és az oldatot 20-szoros súlyú magnéziumszilikáton bocsátjuk át. A szűrlet bepárlásakor fehér, szilárd, habszerű termékként 44 g 7-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,52 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,15—3,56 (q, 2H). 4,94 (d, 1H), 5,80 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H, kicserélhető), 8,25 (s, 1H) ppm. 5 g 7-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 100 ml toluollal és 10 ml diklórmetánnal készített, —78 C°-os oldatához 2,72 ml piridint adunk, majd az elegybe 8,84 ml 1,9 mólos toluolos foszgén-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig —78 C°-on keverjük, majd az elegyhez ismét 2,72 ml piridint és 8,84 ml 1,9 mólos toluolos foszgén-oldatot adunk. 30 perc elteltével újabb 1,35 ml piridint és 4,4 ml 1,9 mólos toluolos foszgén-oldatot adunk az elegyhez. A kivált csapadékot leszűrjük és toluollal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, és vákuumban, szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, és az oldatot hússzoros súlyú magnéziumszilikáton szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a kapott kristályos, szilárd anyagot dietiléter és könnyű benzin elegyéből átkristályosítjuk. 3,1 g (66%) 3-metil-7-izociano-cef-3-em-4--karbonsav-terc-butilésztert kapunk; op.: 144—151 C°. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,50 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,20—3,55 (q, 2H), 7,88 (d, 1H), 5,15 (d, 1H) ppm. 1,4 g 3-metil-7-izociano-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 30 ml vízmentes toluollal és 3 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatába nitrogén-atmoszférában, —78 C°-on, keverés közben 0,256 ml bróm 3 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása 10 percet vesz igénybe. Az elegyet további 20 percig —78 C°-on keverjük, majd vákuumban olajjá betöményítjük. Az olajos maradékot könynyű benzinnel eldörzsöljük, és a kívánt kristályos anyagot leszűrjük. A 101—103 C°-on olvadó 3-metil-7-dibrómmetilénamino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert 77%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDClj) : 1,54 (s, 9H). 2,1 (s. 3H), 3,26 (q, 2H), 4,92 (d, 1H), 5,15 (d, 1H) ppm. 15. példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 28. táblázatban felsorolt (LXII) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból. 28. táblázat Rd Megjegyzések CH3(CH2)5-1,2,3 hoch2— 4, 5,6 h2n—co— 1,7,8 Megjegyzések a 28. táblázathoz: 1. A reakciót szobahőmérsékleten, trifluorecetsav és toluol elegyében végezzük. 2. A terméket tisztítás céljából diklórmetános oldatából dietiléterrel kicsapjuk. 3. A terméket hidrobromid/trifluoracetát só hidrátjakén kapjuk, op.; HOC0 (bomlás). NMR-spektrum vonalai (CD3COOD): 0,88 (m, 3H), 1,34 (m, 10H), 2,12 (s, 3H), 3,2—3,8 (q, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,55 (d, 1H) ppm. 4. A reakciót trifluorecetsav és anizol elegyében végezzük 5 percig 0 C°-on, majd 6 órán át szobahőmérsékleten. 5. A terméket dietiléteres eldörzsöléssel tisztítjuk. 6. Termékként trifluoracetát-sót kapunk ; op. : 145— 147 C°. NMR-spektrum vonalai (CDCl3/CD3OD) : 2,25 (s, 3H), 3,4—3,55 (m, 2H), 3,55—4,0 (m, 5H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H) ppm. 7. A terméket tisztítás céljából metanolos oldatából dietiléterrel kicsapjuk. 8. Termékként hidrobromid/trifluoracetát sót kapunk ; op.: 180 C° (bomlás). NMR-spektrum vonalai (D20): 2,0 (s, 3H), 3,15—3,65 (q, 2H), 3,75 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,35 (d, 1H) ppm. A fenti eljárásban a (LXII) általános képletű vegyületek terc-butilésztereiből indulunk ki, amelyeket az 1. példa vagy a 3. példa utolsó részében ismertetett módon állítunk elő a megfelelő diaminok felhasználásával. A 29. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
