186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
21 186289 22 14. táblázat folytatása R' R* R7 R« R* Megjegyzés —CH3 —COCHj H H H 3,7 —CHj —CHj H H H 3, 8 —CH2OCOCH3 H H H H 3,9 —CHj H H cisz-(CH2)4-3, 10 —ch2ococh3 H —Ph H H 3, 11 Megjegyzések a 14. táblázathoz: 1. A reakcióelegyből elkülönített maradékot 90 : 10 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyben old- 15 juk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot metanolban oldjuk. A termék ikerionos formában, kristályosán kiválik az oldatból. NMR-spektrum vonalai (D20): 2,38 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,22 (s, 4H), 20 5,60 (d, 1H), 5,80 (d, 1H) ppm. 2. A védőcsoport lehasftását toluolos közegben trifluorecetsavval végezzük, és a kapott maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A 200—202 C°-on bomlás közben olvadó hidrobromidot kapjuk. NMR- 25 spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,08 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 3,65 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,52 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 9,35 (m, 1H) ppm. 3. A reakciót trifluorecetsav és toluol elegyében végezzük. 4. A termék elkülönítése során a diklórmetán és metanol elegyével készített oldathoz dietilétert adunk. Az oldatból a 160—164 C°-on olvadó hidrobromid válik ki. NMR-spektrum vonalai (CD3OD): 1,35 (d, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,28 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 4,2 35 (sz, 3H), 5,12 (d, 1H), 5,3 (d, 1H) ppm. 5. A terméket szilikagélen kromatografáljul, eluálószerként —25 C°-os, 70: 15 : 15 térfogatarányú diklórmetán/ecetsav/metanol elegyet használunk. A terméket metanolos oldatából dietiléterrel csap- 40 juk ki. A termék főtömegében trifluoracetát-sóból áll, amely 1 mól kristályvizet tartalmaz. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 1,35 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3,7 (sz, 2H), 5,05 (d. 1H), 5,38 (d, 1H), 8,50—9,40 (m, 2H) ppm. 6. A kiindulási anyagot nem különítjük el. A kiindulási anyag tetrahidrofurános reakcióközegét toluolra cseréljük. A terméket tisztítás céljából szilikagélen —20 C°-on gyors ütemben kromatografáljuk ; eluálószerként 75 : 15 : 15 térfogatarányú diklórmetán/ecetsav/metanol elegyet használunk. A terméket metanol és tetrahidrofurán elegyével készített oldatából dietiléterrel csapjuk ki. A terméket 2 mól kristályvizet tartalmazó trifluoracetát-sóként kapjuk; op. : 175—177 C° (bomlás). NMR-spektrum 55 vonalai (DMSO—dg): 2,07 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,21 (t, 1H), 5.51 (d, 1H), 7,40 (s. 5H), 9,0 (sz, 1H, kicserélhető) ppm. 7. A terméket tetrahidrofurános oldatából dietiléterrel csapjuk ki. A terméket főtömegében trifluoracetát-sóként kapjuk: op.: 110—115 C°. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6) : 2,03 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 3,73 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 5,16 (d, 1H). 5.51 (d, 1H), 7,22 (m, 1H) ppm. 8. A terméket diklórmetán és metanol elegyével készített oldatából dietiléterrel csapjuk ki. A terméket főtömegében hidrobromid-só formájában kapjuk; op.: 153—156 C°. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6) : 2,06 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,64 (s, 4H), 5,1 (d, 1H), 5,44 (d, 1H) ppm. 9. A terméket diklórmetán és metanol elegyével készített oldatából dietiléterrel csapjuk ki. A terméket 30 trifluoracetát-sóként kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CD3OD/CF3COOD): 2,10 (s, 3H), 3,44 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,81 (s, 4H), 4,86 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,51 (d, 1H) ppm. 10. A terméket diklórmetán és metanol elegyével készített oldatából cseppenként adagolt dietiléterrel csapjuk ki. A terméket főtömegében hidrobromid-só formájában kapjuk; op.: 167—170 C°. NMR- spektrum vonalai (DMSO—d6): 1,52 (sz, 8H), 2,08 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,45 (d, 1H) ppm. 11. A reakcióelegy bepárlásakor kapott maradékot víz és diklórmetán között megoszlatjuk, és a vizes fázist bepároljuk. A terméket trifluoracetát-sóként kapjuk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,0 (s, 45 3H), 4,75 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,2 (m, 1H) ppm. Egy széles, kicserélhető rezonanciasáv számos vonalat elfed. A fenti eljárásban felhasználandó kiindulási anyago- 50 kát az 1. példa utolsó részében ismertetett eljárással állíthatjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból. A reakcióelegy feldolgozása során az elegyhez először kis fölöslegben vett hidrogénbromidot vagy — előnyösen — trifluorecetsavat adunk a diamin fölöslegének teljes mértékű semlegesítése céljából. A 15. táblázatban felsorolt (L) általános képletű vegyületeket kapjuk. 15. táblázat R1 R’ R7 R* R' Megjegyzés —CHj H H H H 1,2 CHj H —CHj H H 3,4-CHj H —CHj —CHj H 3 12
