186206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-8-klórmetil-ergol-8-én előállítására
186206 9 A találmány tárgya új eljárás 6-metil-8-klórmetil-ergol-8-én előállítására. Ismeretes, hogy a klavinalkaloidok biológiailag aktív vegyületek. Újabban a 8-as helyzetben bázikus csoporttal szubsztituált metil-csoportot tartalmazó ergol-8-én származékok is jelentős szerephez juthatnak a gyógyászatban. így például a 180467 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás 6-metil-(N-szubsztituált)-8- -aminometil-ergol-8-én származékok terápiásán hasznosítható farmakológiai hatásáról számol be. Általánosan az ilyen típusú vegyületek legkönnyebben 6-metil-8-hidroximetil-ergol-8-én-ből, azaz elimoklavinból állíthatók elő, amelynek reakcióképes szerves vagy szervetlen savakkal alkotott észterét megfelelő bázissal reagáltatva juthatunk a kívánt termékhez. A 170 271 lajstromszámú magyar szabadalmi leirás szerzői tozil- illetve mezil-észtert állítanak elő vízmentes acetonitrilben a megfelelő szulfonsav-kloriddal elimoklavinból oly módon, hogy erős szerves bázist — előnyösen diciklohexilamint — alkalmaznak savmegkötőként. A kapott észtereket nem nyerik ki a reakcióelegyből — mert feltehetőleg igen Romlékonyak —, hanem in situ alakítják tovább azokat. A gyógyászatilag értékes 6-metil-(N-szubsztituált)-8-aminometil-ergol-8-én származékok előállításának másik kiindulási anyagául szolgálhat a 6-gietil-8-klórmetil-ergol-8-én. A 6-metil-8-klórmetil-ergol-8-én ismert az irodalomból [J. Med. Chem. 18, 892-5 (1975)], és előnye a fenti észterekkel szemben, hogy jól kezelhető, kristályos anyag. Az idézett cikk szerzői elimoklavinból abszolút dioxánban tionilkloriddal állítják elő, azonban a reakcióban alkalmazott körülmények miatt (például 500 mg elimoklavint 300 ml abs. dioxánban reagáltatnak) ennek az eljárásnak a preparatív jelentősége csekély és tiszta anyagot csak a kapott nyerstermék (szirup, 60%-os hozam) oszlopkromatográfiával történő tisztításával tudnak nyerni. A tiszta végtermék hozamát nem adják meg. Általánosan 6-alkil-8-klórmetil-ergol-8-én származékok előállítását ismerteti a 0003 667 számú európai szabadalmi leírás. Példaként a 6-n-propil-8-klórmetil-ergol-8-én előállítását írják le a megfelelő elimoklavin analógból kiindulva az ismert széntetraklorid-trifenilfoszfin reagenssel [Tetrahedron 23, 2789 (1967)]. Bár ezen eljárás hozama az előbbinél előnyösebb, a reakciókörülmények az ipari megvalósíthatóságot azonban itt is kétségessé teszik, és a terméket ugyancsak oszlopkromatográfiával kell tisztítani. A találmány célja az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével olyan egyszerű, iparilag is jól kivitelezhető, elimoklavinból kiinduló eljárás kidolgozása 6-metil-8-klórmetil-ergol-8-én előállítására, amely nem igényel különleges reagenseket és jó termeléssel tiszta terméket ad. A találmány alapja az a felismerés, hogy ha az elimoklavint aprotikus poláris oldószerben gyenge bázis jelenlétében reagáltatjuk metánszulfonsavkloriddal, jó hozammal, tiszta 6-metil-8-klórmetil-ergol-8-én-t kapunk. Ez a felismerés azért meglepő, mert Schreier közleményében [Helv. Chim. Acta 41, 1984 (1985)] leírja, hogy amikor az elimoklavint piridinben mezil-, tozil- illetve nazilkloriddal reagáltatta, minden esetben vízben jól oldódó 6-metil-8-piridinium-metil-ergoI-8-én sókat kapott. Ezt ő összeegyeztethetőnek találta azzal az irodalomból ismert ténnyel, hogy allil-alkoholok szulfonsav-észterei piridinben kvaterner-sókká alakulnak [J. Ferns and A. Lapworth: J. Chem. Soc. 101, 273 (1912), P. Karrer and A. Epprecht: Helv. 24, 1039 (1941)]. A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás 6- -metil-8-klórmetil-ergol-8-én előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az elimoklavint aprotikus poláris oldószerben gyenge szerves bázis savmegkötő jelenlétében 0—10 °C-on feleslegben vett metánszulfonsavkloriddal reagáltatjuk, majd a reakció befejeződése után a metánszulfonsavklorid-felesleget elbontjuk, és a terméket a reakcióelegyből extrahálással kinyerjük, adott esetben kristályosítjuk, majd kívánt esetben átkristályosítjuk. Áprotikus poláris oldószerként előnyösen dimetilacetamidot alkalmazunk. Gyenge szerves bázisként célszerűen piridint használunk. Metánszulfonsavkloridból előnyösen 6 ekvivalenst használunk. A metánszulfonsavklorid-felesleget alkálikarbonáttal, előnyösen nátrium-karbonát vizes oldatával bontjuk el. Az eljárás során nagytisztaságú termékhez juthatunk. A nyerstermék is alkalmas további átalakításokra, és nincs szükség az ismert eljárásoknál alkalmazott oszlopkromatográfiás tisztításra. A terméket vízből kristályosíthatjuk, és kívánt esetben acetonból átkristályosíthatjuk. A kristályosítási veszteség kb. 15%. Az eljárás kiindulási anyaga a könnyen hozzáférhető elimoklavin (6-metil-8-hidroximetil-ergol-8-én), melyet ismert módon anyarozsalkaloidok szaprofita tenyészetével (pl. Claviceps purpurea, Claviceps fusiformis) lehet előállítani (lásd: 2809920 és 2835 675 számú amerikai szabadalmi leírások). A találmány szerinti eljárás előnyei a következők: 1. Az elimoklavin klórozását magas hozammal tudjuk elvégezni különleges reagensek nélkül. 2. A reakcióelegy feldolgozása egyszerű. 3. Az eljárás nagytisztaságú terméket eredményez. 4. Az eljárás általánosan alkalmazott készülékekben, ipari méretben is megvalósítható. A találmány szerinti eljárás az alábbi kiviteli példán szemléltetjük: Példa 6-metil-8-klórmetil-ergol-8-én előállítása 3,82 g (15,00 mmól) 6-metil-8-hidroximetil-ergol-8- -én-t (elimoklavin) száraz nitrogén atmoszférában néhány perc alatt feloldunk 50 ml víz- és savmentes dimetilacetamidban (DMA). Az oldathoz jéghűtés mellett keverés közben hozzáadagoljuk 5,15 g = 3,51 ml (45,00 mmól) metánszulfonsavklorid 5 ml DMA-ban készített oldatát oly módon, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete ne emelkedjen 5 °C fölé (adagolási idő 20—25 perc). 20 perc utókeverés után hozzáadagoljuk a reakcióelegyhez 3,62 ml (45,00 mmól) abs. piridin 10 ml abs. DMA-ban készített oldatát oly módon, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjen 5 °C fölé (adagolási idő 15—20 perc). 20 perc utókeverés után 20—25 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet 3 óránt át, majd ismét lehűtjük olvasó jégfürdőben és 5,15 g = 3V,51 ml (45,0 mmól) metánszulfonsavkloridot, majd ezt követően 3,56 g = 3,62 ml (45,00 mmól) abs. 5 10 15 20 25 30 3D 40 45 50 55 60 65 2
