186164. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3,4,5-trimetoxi- cinnamoil)-4-amino- karbonil-etil-piperazin-származékok előállítására
1 186 164 2 A találmány tárgya eljárás az l-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-4-(amino-karbonii-etil)-szubsztituált piperazinok és gyógyszerészeti leg elfogadható savaddícióssóik — amely vegyületek értágító hatással rendelkeznek — és ezekből készült gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű. ahol R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 —6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 5 — 7 szénatomszámú cikloalkilcsoport. l-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-4-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazin-származékok és azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói és ezekből készült gvógyszerészeti készítmények előállítására. Már sok értágító hatású készítményt kidolgoztak. de fennáll a probléma, hogy olyan anyagokat kapjanak, amelyek megnövekedett hatással és kis mellékhatással rendelkeznek. Például a (II) általános képletű cinepazid (általános név. Merck Index. 9th Edition. 2282) értágító hatású anyag és klinikai kezelésben széles körben alkalmazzák. Azonban a cinepazid hátrányos tulajdonsága, hogy toXiéitása ugyan kicsi, de a gyógyhatása is kicsi. A (II) képletű cinepazid értágító hatásának növelése érdekében elkészítették a (III) képletű cinpropazidot (általános név USAN és USP Dictionary of Drug Names. 1982. 109. old.), Azt találták, hogy a gyógyszerhatás növekedésével együtt a toxieitás is növekedett. Ennélfogva a vegyület klinikai használata kérdéses. Széles körű kutatómunka eredményeképpen kimutatták, hogy az (I) általános képletű l-(3,4,5-trimetoxi-cinnamoil)-4-(amino-karbonil)szubsztituált piperazin-származékok és azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói alacsony töxjcitásúak és értágító hatásuk jó. így gyógyszerként kiemelkedően jó eredménnyel alkalmazhatók. A (I) általános képletben R jelentése lehet metilcsoport. etilcsoport, propilcsoport. izopropilcsoport. butilcsoport. izobutilcsoport. szck-butilcsöport. terc-butilcsoport. pentilcsoport. hexilcsoport. ciklopentilcsoport. ciklohexílcsoport vagy hasonló csoport. Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatók és a szabad bázis kívánt esetben a savaddíciós sóból felszabadítható. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói lehetnek például ásványi savakkal, mint például sósavval, salétromsavval. kénsavval, hidrogénbromiddal. hidrogénjodiddal. foszforsavval és hasonló savakkal vagy szerves savakkal, mint például ecetsavval, malonsawal. fumársavval. citromsavval, nx ál savval. borkősavval, különösen eionyösen malonsavval és fumársavval. képzett savaddíciós sók. A találmány szerinti eljárásban úgy járunk el. hogy egy (IV7) általános képletű. ahol R jelentése a fent megadott. l-(amino-karbonil-etiI)-szubsztituált piperazin-származékot valamely (V) általános képletű 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-halogcniddel. ahol X jelentése halogénatom. különösen klóratom vagy brómatom. reagáltatunk és így az (I) általános képletű l-(3.4.5-trimetoxi-cinnámoil)-4--(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékokat állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint 1 rész (IV) általános képletű l-(amino-karbonil-ctil)-szubsztituált piperazinszármazékot reagáltatunk legalább 1 rész. előnyösen 1.2—1.3 rész (V) általános képletű 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-halogeniddcl. 1 rész. előnyösen 1.2 — 1.3 rész bázis, mint savmegkötő jelenlétében, vízmentes, inert szerves oldószerben. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható bármely szenes oldószer, amely nem gátolja a reakciót, mint például acélon, éter. tetrahidrofurán. dioxán. benzol. toluol, kloroform és hasonlók. A találmány szerinti eljárásban savmegkötószerként alkalmazható bázisok például a trietilamin. a piridin. a káliumkarbonát és hasonlók. A reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A (IV) általános képletű, újonnan előállított l-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékokat, amelyek a fenti szintézis kiindulási anyagai, a későbbiekben leírt eljárás szerint állítjuk elő. Az (V) általános képletű 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-halogenidet a 3.4.5-trimetoxi-fahéjsav szokásos módszerekkel végzett savhalogcniddé történő átalakításával állítjuk elő. előnyösen a felhasználással egyidejűleg. A találmány szerinti eljárás másik foganatosítási módja szerint úgy járunk el. hogy a (VI) képletű l-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-pipefazint a (VII) általános képletű. ahol R jelentése a fent megadott. X jelentése halogénatom. konkrétan klóratom vagy brómatom. amino-karbamojl-etil-halogeniddel reagáltatjuk. bázis savmegkötőszer jelenlétében, A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint 1 rész (VI) képletű l-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-piperazínt reagáltatunk legalább 1 rész. előnyösen 1.2—1.3 rész. (VII) általános képletű amino-karbonil-etil-halogeniddel. legalább 1 rész. előnyösen 1.2—1.3 rész bázis, mint savmegkötő jelenlétében, vízmentes, inert, szenes oldószerben. Az eljárásban bármely szerves oldószer alkalmazható oldószerként, amely nem gátolja a reakciót. mint például aceton. etanol. éter. tetrahidrofurán. dioxán. benzol, toluol, kloroform és hasonlók. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható savmegkötők például a trietilamin. a piridin. a káliumkarbonát és hasonlók. A reakciót általában szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre. A (VI) képletű l-(3.4.5-trimctoxi-cin"Hmoil)piperazin kiindulási anyag előállítási eljárását a 10282/77 számú japán szabadalmi bejelentésben (OPI) leírták. A (VII) általános képletű amino-karbonil-etilhalogcnidek legtöbbje ugyancsak ismert vegyület és előállítási eljárását a Journal of American Chemical Society. 78.6123(1956) közleményben leírták. amin és 2-klór-propionil-kIorid reakciójával végzik. Bármely új vegyület is hasonló módon állítható elő minden nehézség nélkül. 5 10 1.5 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 2
