186112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoxazolok, benzoxalinek és benzoxazepinek előállítására
1 186112 2 pező vegyületek az azonos indikációra kereskedelmi forgalomban lévő termékekkel szemben részben lényegesen különböznek. A jó hatásidőtartam mellett, például különösen jelentős szelektivitást mutatnak a broncholízis mértékében a szívfrekvenciát növelő hatáshoz képest. így például az 1. példában szereplő vegyületeket tengeri malacoknál alkalmazva, a szívfrekvencia-növekedés ED» i.v. [pg/kg] több mint tízszer olyan nagy, mint a broncholízis EDso i.v. [pg/kg] értéke, amely csak 0,045 pg/kg. Kedvezőek általában a reszorpciós viszonyojk is. így a reszorpciós-hányados EDso p-o- 3 EDso i.v. például a 3. táblázat 7. vegyülete esetén csak 1,1, úgy hogy az orális hatás gyakorlatilag éppen olyan nagy, mint az intravénás. Az LDso értékek — például az egérnél — a terápiás adagot messze felülmúlják, így kedvező a terápiás alkalmazási tartomány. A következő példák világítják meg közelebbről a találmány tárgyát képező eljárásokat anélkül, hogy azokat korlátoznánk, mivel a reakciókörülmények hasonló eredmények mellett lényegesen változtathatók. Az oldószertől függően — amelyből a következő említett vegyületeket kikristályosítjuk — részben meghatározott mennyiségű oldószert tartalmaznak a kristályokhoz kötötten. Az olvadáspontokat korrigálás nélkül adtuk meg. 1. példa (a) eljárás 16,1 g 5-benziloxi-8-(l-oxo-2-bróm-butil)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-ont és 7,5 g izopropilamint 100 ml acetonitrilben 4 órán át keverünk. Majd koncentrált sósavval megsavanyítjuk és 100 ml víz hozzáadására kristályosodik ki az 5-benziloxi-8- -(l-oxo-2-izopropiIamino-butil)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on hidrokloridja. (Olvadáspont 229— 232 °C). E vegyület 6 g metanolban palládiumszén-katalizátor jelenlétében 5-hidroxi-8-(l-oxo-2-izopropil-amino-butil)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hidroklorid-dihidráttá alakul. (Olvadáspont: 242— 245 °C debenzilezve.) E vegyület 3,3 g-ját metanolban platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezve 3 g eritro-5-hidroxi-8-( 1 -hidroxi-2-izoprolilamino-butil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hidroklorid-hidrátot kapunk. (Kitermelés 90%, amely 208—210 °C-on olvad.) 1. példa (c) eljárás 32,4 g 5-benziIoxi-8-(l-oxo-2-bróm-butiI)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-ont és 72 g benzil-izopropilamint 15 órán keresztül 100 °C-on keverünk. A víz hozzáadása után kivált olajat éterrel felvesszük és petroléterrel hígítjuk; az 5-benziloxi-8-[l-oxo-2-(N-benzil-N-izopropil-amino)-butil]-2H-l,4- benzoxazin-3-(4H)-on kikristályosodik. E vegyület 11,6 g-ját 60 ml etanol és 60 ml acetonitril keverékében 1 g nátrium-tetrahidroboráttal együtt 3 órán át keverjük. Ezt követően 250 ml jeges víz és 100 ml etil-acetát keverékét adjuk hozzá, a nátrium-tetrahidroborátnak a koncentrált ecetsavval történő elbontása után keverés közben koncentrált ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, az etilacetátos fázist elválasztjuk, szárítjuk és forgó-bepárló készüléken bepároljuk. Az olajos maradékot éterben oldjuk, lehűtjük és a kivált treo-5-benziloxi-8-[l-hidroxi-2-(N-benzil-N-izopropil-amino)-butil]-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-ont leszívatjuk. (Olvadáspont: 89—92 °C). E vegyület 4,8 g-ját 100 ml metanolban palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogéngáz-felvétel befejeződése után a katalizátort leszívatjuk, az anyalúgot forgó-bepárló készüléken bepároljuk, az olajos maradékot aceton és etanol elegyében feloldjuk és számított mennyiségű sósavval megsavanyitjuk. Az oldatot éterrel hígítjuk és a kivált treo-5-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-izopropilamino-butil)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hidrokloridot leszűrjük. (Kitermelés: 74%); a metanol és éter keverékéből történő ismételt leválasztás után 202—205 °C-on olvad. 2. példa 10 g 5-benziloxi-8-(l-oxo-2-bróm-etiI)-2H-1,4- -benzoxazin-3-(4H)-ont és 8,75 g benzil-terc-butilamint 100 ml acetonitrilben 3 órán át forralunk. A lehűlés után kiváló kristályokat leszűrjük és 200 ml meleg vízzel mossuk. A kristályokat acetonitrilben éteres sósavval megsavanyítjuk; etil-acetáttal történő hígitás után az 5-benziloxi-8-[l-oxo-2-(N-benziI-N-terc-butil-amino)-etil]-2H-l,4-benzoxazin-3- -(4H)-on-hidroklorid válik ki. (Olvadáspont: 185—189 °C). E vegyület 7 g-ját 5 bar nyomáson és 50 °C-on 100 ml metanolban palládium-szén-katalizátor jelenlétében 5-hidroxi-8-[l -oxo-2-(terc-butilamino)-etil]-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hidrokloriddá (olvadáspont: 237—240 °C) debenzilezzük. E vegyület 2,2 g-jának metanolban platina jelenlétében végbemenő katalitikus hidrogénezésével 1,6 g 5-hidroxi-8-[l-hidroxi-2-(terc-butilamino)-etil-]-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hidrokloridot kapunk (Kitermelés: 72,5%), amely 185—187 °C- on olvad. Az la. példa szerinti c) eljárást úgy is megvalósíthatjuk, hogy kiindulási anyagként az 5-helyzetben 4-metil-, illetve 4-metoxi-benziloxi-csoporttal szubsztituált 8-( 1 -oxo-2-bróm-etil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ont, illetve (4-metil- vagy 4-metoxi-benziI)-izopropilamínt alkalmazunk. A kívánt terméket lényegében azonos kitermelései kapjuk. Az előző példákban leírtak szerint állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt vegyületeket. 3. példa (b) eljárás 5 g 5-benziloxi-8-(l-oxo-2-hidroxi-2-etoxi-etil)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-ont, 2,2 g 1,1-dimetil-3-feniI-propilamint és 50 ml alkoholt 3 órán át 50—60 °C-on melegítünk. A reakcióelegy lehűlése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
