186112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoxazolok, benzoxalinek és benzoxazepinek előállítására
I 186112 2 A találmány tárgya eljárás új benzoxazolok és benzoxazinok, savaddíciós sóik, valamint azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek az I általános képletnek felelnek meg; a képletben A a karbonil-szénatom és oxigénatom között R közvetlen kötést vagy = C"' 5 általános kép's'Rj letű csoportot jelent, és ebben a csoportban R4 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport és R5 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport ; Rí jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxilcsoport ; R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; R3 jelentése II vagy III általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban m értéke 2, 3 vagy 4; n értéke 1, 2 vagy 3 ; Ré hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R7 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, Ra hidrogénatomot vagy metilcsoportot, és R9 hidrogénatomot, Ar, —OAr vagy —NH—CO—Ar általános képletű csoportot jelent ; ezekben a csoportokban Ar (a) vagy (b) képletű csoport vagy IV általános képletű csoport, amelyben Rio hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, karbamoilcsoport vagy —NH—Ru általános képletű csoport, amelyben R!3 hidrogénatom, kevés szénatomos alkanoilcsoport vagy kevés szénatomos alkilszulfonilcsoport; Rí 1 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R12 hidrogénatom vagy metilcsoport. A 2429253. számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat fenilalkanolaminokat ismertet, amelyek benzoxazol- vagy benzoxazin-gyűrűrendszert tartalmaznak és az alkanolamin-oldallánc az 5-, illetve 6-helyzetben van. A vegyületeknek a- és /?-adrenolitikus hatásuk van ; magas vérnyomás és keringési rendszeri bántalmak kezelésére használhatók. A 2005 134. számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból olyan szubsztituált benzoxazinok ismertek, amelyek a 6-helyzetben alkanoilamin-oldallánccal szubsztituáltak. A vegyületek a központi idegrendszerre hatnak. Á találmány szerint a „kevés szénatomos alkil” 1—4 szénatomos alkilcsoport, a halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatom, előnyösen fluor-és klóratom. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A közvetlen kötés, =CH2, =C(CH3), = C(CH3)2vagy =CH(C2H5) csoport, Rí hidroxilcsoport az oldallánchoz képest meta- vagy para-helyzetben, R2 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R3 a fent megadott II és III általános képletű csoport, m értéke 2 vagy 3, n értéke 1, 2 vagy 3, Rs, R?, Rí hidrogénatom vagy metilcsoport, R9 hidrogénatom aril- vagy —NH-CO-Ar csoport, Ar IV általános képletű csoport, 2-piridil- vagy 4-piridil-csoport, Rio hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R11 hidrogénatom, metilcsoport, Ri2 hidrogénatom, Ri3 acetil- vagy metánszulfonilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben A = C(CH3)2 vagy —CH2—, Rí hidroxilcsoport az oldallánchoz képest para- vagy meta-helyzetben, R2 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R3 izopropil-, terc-butil-, ciklopentil-, 1-metil-ciklopentil-csoport vagy III általános képletű csoport, n értéke 1 vagy 2, Rt, Rs hidrogénatom vagy metilcsoport, Rs fenil, 4-hidroxi-fenil-, 2-piridil-, 4-piridiI-, 2-hidroxi-feniI-csoport, (c), (d), (e), (0 képletű csoport. Az új vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő: a) V általános képletű vegyületek redukciójával, — amelyekben A, Rí, R2 és R3 a fenti megadott jelentésűek. A redukciót a reakciókörülmények mellett megfelelően stabil oldószerben, például kevés szénatomszámú alkoholban — így etanolban — hajtjuk végre. Redukálószerként hidrogéngázt és hidrogénező katalizátorokat — így palládiumot, platinát, Raney-nikkelt, vagy hídridet (így nátrium-tetrahidroborátot, vagy diboránt) alkalmazunk. A redukálószernek a megfelelő kiválasztásával (katalitikus redukció, illetve redukció hidridekkel) túlnyomóan az eritro- vagy threo-vegyületek képződését érhetjük el. A kiindulási anyagként szolgáló új V általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő, például olyan módon, ahogy az [A] reakcióvázlat ábrázolja: Bz = benzilcsoport, Ph = fenilcsoport. Az oldallánchoz viszonyítva meta-állásban (védett) hidroxilcsoporttal rendelkező megfelelő brómketont a [B] reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az így vagy más önmagában ismert módszerekkel előállított X általános képletű brómketont — amelyben A, Rí és R2 a fent megadott jelentésű, miközben hidrogenolitikusan lehasítható csoportokkal védett fenolos hidroxilcsoportot, például benziloxicsoportot is tartalmazhat — egy XI általános képletű aminnal — amelyben R3 a fent megadott jelentésű és R' hidrogénatom vagy hidrogenolitikusan lehasítható csoport, például benzilvagy szubsztituált benzilcsoport — Va általános képletű vegyületté alakítjuk át — amelyben A, Rí, R2, R3 és R' a fent megadott jelentésű. A reakciót alkalmas oldószerekben — például acetonitrilben, etilacetátban — savmegkötőszer jelenlétében — például nátriumkarbonát vagy aminfelesleg jelenlétében — hajtjuk végre. A reakciótermékben jelenlevő védőcsoportot ezt követően további reakció során távolítjuk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
