186107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazotetrazin-származékok előállítására
1 186107 2 A találmány tárgya eljárás új (3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on-vegyületek, valamint azokat tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására. A találmány szerinti (3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,-3,5-tetrazin-4-on vegyületek az I általános képlettel mutathatók be. A képletben R1 jelentése legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-vagy alkenilcsoport, és az alkilcsoport 1—2 halogénatommal (bróm-, jód- vagy — előnyösen — klór- vagy fluoratommal), egy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített lehet, vagy R1 jelentése 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport; R2 jelentése karbamoil-csoport, amely nitrogénatomján egy vagy két, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoporttal helyettesített lehet, például metil-karbamoil- vagy dimetil-karbamoilcsoport. Ha R'jelentése két halogénatommal helyettesített alkilcsoport, a halogénatomok azonosak vagy különbözők lehetnek. R1 jelenthet például benzilvagy p-metoxi-benzil-csoportot. A cikloalkil-csoport előnyösen 6 szénatomos. A 2932305. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás azolo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on-származékokat, elsősorban imidazo-tetrazinokat ismertet, azonban ezek karbamoil-csoportot nem tartalmaznak, és nincs daganatellenes hatásuk. Az I általános képletű tetrazin-származékok közül azok előnyösek, amelyek képletében R1 jelentése 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben egy vagy két halogénatommal (előnyösen klór-, fluor- vagy brómatommal), vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport, előnyösen allilcsoport, vagy ciklohexilcsoport. Különösen előnyösek azok az I általános képletű tetrazin-származékok, amelyek képletében R1 jelentése 1—5 szénatomos, előnyösen 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, helyettesítetlen vagy egy halogénatommal, előnyösen klór- vagy fluoratommal helyettesitett alkilcsoport, például metil- vagy 2- -halogén-alkil-, például 2-fluor-etil- vagy — előnyösen — 2-klór-etil-csoport, R2 jelentése előnyösen karbamoilcsoport, vagy mono-alkil-karbamoil-, például metil-karbamoil-, vagy monoalkenil-karbamoil-csoport. A találmány szerint az I általános képletű vegyü- 5 letek II általános képletű vegyületek — a képletben R2 jelentése a fent megadott — és III általános képletű izocianátok — amelyek képletében R1 jelentése a fent megadott — reagáltatásával állíthatók elő. A reakció oldószer nélkül, vagy vízmentes szer'0 vés oldószerben, például klórozott alkánban, így diklórmetánban, vagy etilacetátban, acetonitrilben, N-metil-2-pirrolidonban, vagy előnyösen hexametil-foszforsav-triamidban, 0°C és 70 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékle> 5 ten hajtható végre. A reakcióidő 30 napig terjedhet. A reakcióelegyet célszerű fénytől elzárva kezelni. AII általános képletű vegyületek előállítására az irodalomból ismert eljárások, például Shealy Y. 20 F., Struck R. F., Holum L. B. és Montgomery J. A. eljárása [J. Org. Chem. (1961) 26, 2396] alkalmazhatók vagy adaptálhatók. A III általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak irodalomból ismert eljárások alkalma- 25 zása vagy adaptálása útján történhet. Az I általános képletű új tetrazin-származékok értékes anti-neoplasztikus hatással, például karcinoma-, melanoma-, szarkóma-, limfóma- és leukémia-ellenes aktivitással rendelkeznek. Különösen 30 hatásosnak bizonyultak egereken 0,5—16 mg/kg testsúly napi dózisban, intraperitoniálisan adagolva a Gescher és mtsai által leírt [Biochem. Pharmacol. (1981) 30, 89] TLX5/S] limfóma, valamint az ADJ/PC6A és az M5076 jelű szarkómák ellen. Int- 35 raperitoniális, intracerebrális vagy intravénás úton beoltott L1210 jelű leukémia, valamint a „Methods of Development of New Anticancer Drugs (NCI Monograph 45, 1977. március, 147—149. oldalak, National Cancer Institute, Bethesda, United 40 States)”-ban leírt módon kifejlesztett leukémia ellen a találmány szerinti vegyületek 2,5—10 mg/kg testsúly dózisban mind intraperitoniális, mind per-orális adagolás esetén hatásosnak bizonyultak. Hasonló dózisokban mind a primer tumor, mind a 45 metasztázis gátlása tapasztalható Lewis-féle tüdőkarcinoma esetén. Egereken kiváltott B16 melanoma és C38 tumor esetén (lásd korábban idézett NCI Monograph 45) a vegyületek 6,25—25 mg/kg testsúly dózisokban bizonyultak hatásosnak intra- 50 peritoniális adagolás mellett. A találmány szerinti tetrazin-vegyületek továbbá értékes immun-modulátor hatással is rendelkeznek, így szervátültetések és bőrátültetések esetén, valamint immunológiai betegségek kezelésére is al- 55 kalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek közül a legfontosabbak az alábbiak: A 8-karbamoil-3-metil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on B 8-karbamoil-3-(n-propil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l ,2,3,5-teträzin-4-on C 8-karbamoil-3-(2klór-etil)-(3H)-imidazo[5, l-d]-l ,2,3,5-tetrazin-4-on D 3-(2-kIór-etil)-8-(metil-karbamoil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on E 8-karbamoil-3-(3 -klór-propil)-(3H)-imidazo[5,1 -d] -1,2,3,5-tetrazin-4-on F 8-karbamoil-3-(2,3-diklór-propil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on G 3-allil-8-karbomoil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on H 3-(2-klóretil)-8-(dimetil-karbamoil)-(3H)-imidazo[5,1 -d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on 2
