186102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás urzodezoxikolsav előállítására
V36102 zodezoxikólsavat, hogy 3a, Iß, 12a-trihidroxi-kolánsavat borostyánkősavanhidriddel kezelünk, a kapott terméket brómmal reagáltatjuk nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében, majd az igy kapott anyagot nátrium-hidroxiddal, ezt követően pedig sósavval kezeljük, végezetül az így nyert terméket hidrazínnal reagáltatjuk dietilén-glikol és kálium-hidroxid jelenlétében. A végtermékként kapott urzodezoxikólsavat tisztíthatjuk valamilyen irodalomból ismert módszerrel, így például a 78 861/1977., 78 863/1977. és 153 954/1977. számú közzétett japán szabadalmi leírások valamelyikében ismertetett eljárással. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példa Urzodezoxikólsav előállítása A) lépés: 3a, 7/?-bisz(3-karboxi-propanoil-oxi)-12a-hidroxi-kolánsav 400 g 3a, Iß, 12a-trihidroxi-kolánsavat elegyítünk 1000 ml metil-etil-piridinnel, az elegyet nitrogénatmoszférában keverjük, majd 30 percen keresztül 90 °C hőmérsékletre hevítjük. Csökkentett nyomáson ledesztillálunk 200 ml hidráit metil-etil-piridint, majd az elegyet 50 °C-ra hűtjük, és nitrogénatmoszférában hozzáadunk 245 g borostyánkősavanhidridet. Ezt követően az elegyet 50 percig 98 °C hőmérsékletre hevítjük fel, és ezen a hőfokon tartjuk 3 óra hosszat keverés közben, nitrogénatmoszférában. Ezután a nitrogénatmoszféra fenntartásával az elegyet 20 °C-ra hűtjük. B) lépés: 3a, 7/?-bisz(3-karboxi-propanoil-oxi)-12-oxo-kolánsav Az A) lépésben kapott elegyhez nitrogénatmoszférában 25—30 °C hőmérsékleten 600 ml ionmentesített vizet, és 800 ml terc-butanolt adunk keverés közben. Ezt követően igen kis részletekben 276 g nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk, majd az elegyet visszahevítjük 35 °C hőmérsékletre, és ezen a hőfokon tartva hozzáadunk 276 g brómot. Az elegyet 16 órát keverjük 35 °C hőmérsékleten, majd hozzáadjuk 50 g nátrium-metabiszulfit 100 ml ionmentesített vízzel készített oldatát, és 30 percig továbbkeverve tartjuk. C) lépés: 3a, 7/?-dihidroxi-12-oxo-kolánsav A B) lépésben kapott reakcíóelegyhez nitrogénatmoszférában 30 perc alatt hozzáadunk 1200 ml ionmentesített vizet, majd 700 ml 30,5%-os nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet keverés közben nitrogénatmoszférában hevítjük, majd normál nyomáson desztilláljuk addig, míg a gőzhőmérséklet 96 °C lesz. Körülbelül 1200 ml elegyet kapunk, amely terc-butanolt, vizet, és metil-etil-piridint tartalmaz. A desztillációt úgy folytatjuk, hogy a reakcióelegy térfogatát állandó értéken tartjuk ionmentesített víz adagolásával, amíg csak a metil-etil-piridin teljesen át nem desztillál (körülbelül 3000 ml vizet kell adagolni). Az elegyet lassan, körülbelül 3 óra hossza alatt 20 °C-ra hűtjük, és nitrogénatmoszférában ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 óra hosszat. A kikristályosodott nátriumsót elválasztjuk, majd 720 ml ionmentesített víz, és 80 ml 30,5%-os nátriumhidroxid elegyével mossuk. A kívánt termék nátriumsóját kapjuk körülbelül 700 g mennyiségben. A 3a, 7/?-dihidroxi-12-oxo-kolánsav nátriumsóját a következőképpen tisztítjuk. A nyerstermék 700 g-ját elegyítjük 1440 ml ionmentesített vízzel és 160 ml 30,5%-os nátrium-hidroxiddal, és az elegyet nitrogénatmoszférában keverve 30 perc alatt refluxhőmérsékletre hevítjük. Az elegyet ezután visszafolyatás közben forraljuk 30 percig, majd 2 óra alatt 20 °C hőmérsékletre hütjük, nitrogénatmoszférában 20 °C-on keverjük 2 óra hosszat, ezután a szilárd anyagot elválasztjuk, és 720 ml ionmentesített víz, és 80 ml 30,5%-os nátrium-hidroxid elegyével mossuk. A tisztítást a leírt módon még egyszer megismételjük, így 500 g nátriumsót kapunk, amelyet keverés közben hozzáadunk 2000 ml ionmentesített vízhez. A kapott elegy pH-ját körülbelül 30 perc alatt 2-re, vagy annál alacsonyabb értékre állítjuk be sósav adagolásával úgy, hogy a hőmérsékletet végig 20 és 25 °C között tartjuk. A‘pH beállításához körülbelül 100 ml sósav szükséges. Az elegyet ezután 2 óra hosszat keverjük 20 °C-on, majd a szilárd részt elválasztjuk és addig mossuk, amíg a mosóvíz kloridmentes lesz (körülbelül 2000 ml ionmentesített víz). Ezután a terméket kemencében 60 °C-on szárítjuk addig, amíg víztartalma körülbelül 4,5% lesz. 246,4 g anyagot kapunk, ami körülbelül 235,3 g szárazanyagnak felel meg. [o]d= + 120,5+2,5 ° (c= 1%, etanol). D) lépés : Urzodezoxikólsav 400 g 3a, 7y5-dihidroxi-12-oxo-kolánsavat hozzáadunk 640 ml dietilén-glikolhoz, majd az elegyet nitrogénatmoszférában keverjük és 120 °C-ra hevítjük (a termék 110 °C fölött feloldódik). Az elegyhez 15 perc alatt hozzáadunk 160 ml 50 °Be kálium-hidroxidot, az elegy hőmérsékletét az adagolás közben 120 °C-on tartva. Ezt követően keverés közben, nitrogénáramban, a hőmérsékletet 120 °C-on tartva az elegyhez 100 ml tiszta hidrazin-hidrátot adunk, majd a reakcióelegyet keverés közben nitrogénatmoszférában 120 °C-on tartjuk 2 óra hosszat. Az elegyet ezután keverés közben nitrogénatmoszférában 2 óra alatt 196 °C-ra hevítjük. A hevítés során a dehidratálódás révén képződő víz és a hidra/infelesleg kidesztillál, így körülbelül 215 ml víz-hidrazin-elegyet kapunk. Az elegyet keverés közben nitrogénatmoszférában 195—197 °C hőmérsékleten tartjuk 4 és fél óra hosszat, majd keverés közben nitrogénáramban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
