186097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás treo-3-védett-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsavak előállítására
186097 A találmány tárgya eljárás új treo-3-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsavak és észterei előállítására. A vegyületek a treo-3-amino-2-hidroxi-butanoil-amino ecetsavak (besztatin) intermedierjei. A vegyületeket (III) általános képlettel jellemezhetjük, ahol Rí jelentése naftil- vagy (1) általános képletű csoport — ahol R« és R? jelentése hidrogén-atom, halogén-atom, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkil-, vagy alkoxi-csoport, fenil-csoport, R2 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, 1-benzoil-amino-csoport ftálimino-, vágy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszám alkil-csoport. A (III) általános képletű vegyületek úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű N-védett-2-oxo-etilamin-származékot — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — (II) általános képletű glioxilsavval vagy észterével — ahol R3 jelentése a fenti — reagáltatunk. A besztatin (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil-(S)-leucin minimális toxicitású anyag, amelyet Streptomyces olivoreticuli tenyészet szűrletéből izolálunk, és amely aminopeptidáz B inhibitor hatású (4029 547 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás). H. Umezawa és társai azt találták, hogy a fenti anyag immun válaszra például késletetett hiperesztéziára kiváló hatást mutat, aktiválja az in vivo védekezési mechanizmust és gátló hatást fejt ki a rákra is (117 435/1977. számú japán közzétételi irat) és így a vegyület hasznos gyógyszernek ígérkezik. Ismeretes, hogy a besztatinon kívül számos 3-amino-2-hidroxi-butanoil-amino-ecetsav ugyanúgy vagy még jobban gátolja az aminopeptidáz B-t, mint a besztetin és szintetikus eljárás található az 1 510477 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a fenti vegyületek előállítására. A nagybritanniai szabadalmi leírásban azonban (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-vajsavat, a besztetin közbenső termékét az 1. reakcióvázlat szerint állítják elő és az eljárás az alábbiakban részletezett hátrányokkal rendelkezik. Az 1. reakcióvázlat szerint a (10) képletű (R)-fenil-alanint (2) képletű benzil-oxi-karbonil-származékká alakítják, melyet diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 3,5-dimetil-pirazollal kondenzálnak. A kapott (3) képletű 1,5-dimetiI-pirazolidot lítium-alumínium-hidriddel (4) képletű benzil-oxi-karbonil-(R)-fenil-alaninná redukálják, melyet nátrium-hidroxigén-szulfittal történő reakcióval a megfelelő (5) képletű adukttá alakítanak. A kapott terméket cianiddal reagáltatva (6) képletű cianohidrin keletkezik. A fenti származékot savas körülmények mellett (7) képletű (2RS, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavvá hidrolizálják, melyet ismét benzil-oxi-karbonilezőszerrel reagáltatva (8) képletű (2RS, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2- -hidroxi-4-fenil-vajsavvá alakítanak. A savat frakcionáltan kristályosítják és így brucin alkalmazásával (9) képletű (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat állítanak elő. Bár a fenti eljárást laboratóriumi méretekben problémamentesen meg lehet valósítani, nagyüzemi termelésre nem alkalmas, mivel az eljárás az igen költséges nem természetesen előforduló aminosavat, az (R)-fenil-alanint alkalmazza, továbbá a pirazolid redukciójához szükséges lítium-alumínium-hidrid igen gyúlékony (—20 °C alatt), továbbá a cianohidrin szintéziséhez szükséges cianid pedig igen mérgező. Azt találtuk, hogy a (III) általános képletű vegyület nagyüzemi gyártására alkalmas módszer, ha az (I) ál= talanos képletű N-védett 2-oxo-etil-amint (II) általános képletű glioxilsavval vagy észterével reagáltatjuk. Az (I) általános képletű kiindulási anyagban Rí jelenese lehet naftilcsoport, például 1-naftil- vagy 2- -naftil-csoport, vagy (1) általános képletű csoport, 10 ahol R<, és R? jelenthet szénatomos alkoxicsoportot, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, rövidszénláncú alkil-csoportot, például metil-, etil-, propil-, butilcsoportot. A rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportok elágazók lehetnek. Az (1) általános képlettel ' h jellemzett csoport jelenthet például fenil-, klórfenil-, diklór-fenil-, fluor-fenil-, hidroxi-fenil-, metoxi-fenil-, etoxi-fenil-, n-propoxi-fenil, izopropoxi-fenil-, n-butoxi-fenil-, izo-butoxi-fenil, szek-butoxi-fenil-, medl-fenil-, n-propil-fenil-, izopropil-fenil, n-butilfenil-, izobuti-fenil-, szekbutil-fenil, bifenil, dihidroxi-fenil-, dimetoxi-fenil- vagy hidroxi-metoxi-fenil-csoportot. A benzolgyűrűn levő szubsztitiensek bárme’yik lehetséges helyzetet elfoglalhatják, így például 0-, m- vagy p-helyzetben, o- és m-helyzetben, p- és ohelyzetben vagy p- és m-helyzetben. R2 helyén az amino-csoportot védő csoport lehet pél Iául 1—4 szénatomos acil-, például formil-csnport, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, me!y csoportok például halogénatommal lehetnek szubsztituálva, amely nem befolyásolja a reakciót. A vécőcsoportok tehát lehetnek például acetil-, klór-acetil-, diklór-acetil-, bróm-acetil, 2-klór-propionilvaey 2-bróm-proponil-csoport, továbbá benzoil-csopoi t. R2 helyén az amino-csoportot védő csoport lehet továbbá 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ilyenek például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, tercier-butoxi-karbonil-csoport. A fenti védőcsoportokat R« és R7 csoportok védésére is használhatjuk, ha az utóbbiak jelentése hidroxi-csoport. Az (I) általános képletű N-védett-2-oxi-etil-amin származékot a találmány szerint kiindulási anyagként használjuk. Ezek között a kiindulási anyagok között soi új vegyület van, és szintézisük úgy történik, mint az smert vegyületek előállítása. Kiindulási anyagként (Vili) általános képletű metil-ketont használunk — ahol Rí jelentése a fenti — a (Vili) általános képletű vegyületet a megfelelő bróm-metil-ketonná brómozzuk, majd a brómozott ketont hexametil-tetraminnal reagáltatjuk, és a megfelelő 2-oxo-etil-aminná hidrolizábuk, majd az amino-csoportot a megfelelő acilezőszerrel reagáltatva megvédj ük. A (II) általános képletű vegyületben előforduló R3 alkilcsoportok nincsenek különösebben megkötve, amennyiben a reakciót nem befolyásolják és jelentésük 1—4 szénatomos alkil-csoport, például metil-, etil-, propil-, butil-csoport. A (II) általános képletű vegyületekhez tartozik például a glioxilsav, valamint a sav metil- és etilészterei. Az (I) általános képletű N-védett-2-oxo-etil-amin valamint a (II) általános képletű glioxilsav vagy észtere 'eakcióját rendszerint vízben, szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében bázis jelenlétében végezzük. Szerves oldószerként mint vízzel elegyített oldószer-2
