186074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta, 16béta-diamino-5alfa-androsztánok mono- és biszkvaterner ammónium-származékainak előállítására
186074 2 A találmány tárgya Iß, 16/?-diamino-5a-androsztánok új mono- és biszkvaterner ammóníumszármazékainak előállítása. A találmány tárgyához tartozik a hatóanyagként legalább egy ilyen androsztánvegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Bizonyos 2ß, 16/?-diamino-5a-androsztán-vegyiiletek kvaterner ammóniumszármazékai ismertek, többek között az 1 138605 és az 1454 749 sz. brit szabadalmi leírásokból [lásd még: Journal of Medicinal Chemistry 16, 116—124, (1973)]. Ezek a vegyületek az ideg-izom-kapcsolat létrejöttét, vagyis az ingerületátvitelt gátolják. E vegyületcsaládba tartozó vegyületek közül ismert a pancuronium-bromid [3a, 17/?-diacetoxi-2/?, 16/?-dipiperidino- 5a-androsztán-di(metil-bromid)], amely a klinikai gyakorlatban mint membrándepolarizáló hatást nem mutató, közepes hatástartamú izomrelaxáns alkalmazható. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű, új 2ß, 16/?-diamino-5a-androsztán-vegyületek — a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szératomos alkilcsoport, R2 és Rs jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino- vagy pirrolidinocscport, R4 jelentése a-helyzetű hidrogénatom és ß-helyzetű —OR5 csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport —, mono- és biszkvaterner ammóniumszármazékai igen hatékony izom-ideg-ingerületátvitelt gátló anyagok, melyekre a hatás gyors kifejlődése és megszűnése, valamint a viszonylag rövid hatástartam jellemző. Az újonnan előállított vegyületek nagy szelektivitást mutatnak, azaz farmakológiai hatásukban a neuromuscularis hatás és a nemkívánt vagolyticus aktivitás kedvező aránya jelentkezik; sem a cardiovascularis rendszerre nincsenek hatással, sem a hisztamin felszabadulására gyakorolt hatásuk nem olyan mértékű, mint a di-tubocurarin nevű izomrelaxánsé. A 3-helyzetben lévő 1—4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vagy izobutil-csoport lehet, célszerűen metil- vagy etil-csoport. A 2-helyzetben lévő aminocsoport kedvező esetben piperidino-csoport. A kvaterner ammóniumszármazékokban lévő kvaterner csoport kialakításához telített vagy telítetlen, alifás 1—4 szénatomos szénhidrogén-csoportot használhatunk, így például metil-, etil-, etinil-, propil-, allil-, propargil-, butil-, izobutil-csoportot; célszerűen metil-csoportot. A kvaterner ammónium-származékok anionja bármilyen, a gyógyszerészeiben elfogadott szerves vagy szervetlen anion lehet, mint például metil-szulfonát-, p-toluolszulfonát-csoport, klorid-, bromid-, vagy jodid-ion; célszerűen bromid-ion. A monokvate?-ner ammóniumszármazékok esetében a kvaterner csoport kialakítható akár a 2ß-, akár a 16/?-helyzetben, célszerűen a 16/?-helyzetben. A találmány szerinti vegyületek ismert eljárással, egyszerű megoldással állíthatók elő. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, megfelelő kiindulási anyagként a ^3-hidroxi-5a-androsztán-17-ont alkalmazhatjuk. [Lásd J. Org. Chem. 30 (1965), 5 3786.] A 17-oxo-vegyületet izopropenil-acetáttal vagy izopropenil-ecetsavval reagáltatva, 2/?,17/?-diacetiloxi-5a-androszt-16-ént kapunk. A A 16-vegyületet egy peroxisavval, pl. perecetsawal reagáltatva a 10 megfelelő 16a,17a-epoxid keletkezik, e vegyületet magasabb hőmérsékleten piperidinnel, célszerűen víz jelenlétében reagáltatva 2/?-acetiloxi-16/?-piperidino-5a-androsztán-17-ont kapunk. A 2/?-amino-csoport ügy alakítható ki, hogy a 2/?-acetiloxi-cso- 15 portot lúggal kezelve 2/?-hidroxi-csoporttá hidrolizáljuk el, majd a 2/8-hidroxi-csoportot ismert módon, pl. CrC>3-dal 2-oxo-csoporttá oxidáljuk, és a 2- -oxo-csoportot hangyasav jelenlétében a megfelelő 20 HN^j^ képletű aminnal reagáltatva a megfelelő ^ff-amino-vegyülethez jutunk. A 3-helyzetben alkilezett vegyületek alkalmas kiindulási anyaga pl. a 3-metil-5a-androszt-2-én-17/?-ol-acetát (Coll. Czech. Chem. Comm., 1960, 25 25, 1624). Ezt a vegyületet a 17/?-ol-vegyüIetté hidrolizáljuk, majd az utóbbit króm-trioxiddal a 17- -ketonná oxidáljuk. Ecetsavban végzett, KIO3/I2- os kezelés hatására 2/?-acetoxi-3a-jód-3/?-metil-5a-androsztán-17-on keletkezik, amelynek 3-helyzetű 30 jódatomja lítium-alumínium-hidriddel eltávolítható — a 17-helyzetű ketocsoport megfelelő védelme, pl. etilén-acetáttá való alakítása mellett. A 17-oxo-vegyület azután a fent leírt módon további reakciókba vihető. 35 A 17-oxo-vegyület 17-hidroxi-vegyületté való átalakítását egy komplex fém-hidriddel pl. nátrium-bór-hidriddel történő redukció útján végezzük. Ez a redukció a 2/?-acetiIoxi-16/?-piperidino-5a-androsztán-17-on vagy a 3-alkil-analóg esetében 40 könnyen elvégezhető, és ilymódon a megfelelő 2ß-acetiloxi-17/?-olt kapjuk. Lúggal pl. nátrium-hidroxiddal végrehajtott hidrolízis eredményeként a 2/?,17/?-hidroxi-vegyülethez jutunk. Mielőtt a 2ß-45 hidroxi-csoportot oxidáljuk, a 17/?-hidroxi-csoportot szelektív acilezéssel védeni kell, a műveletet például ecetsavhidriddel piridines közegben hajtjuk végre. Az oxidációs lépést követően a 2-helyzetben végrehajtott aminálás folyamán a 17-acilcsoport 50 lehidrolizál, s igy 2/?-amino-(3-alkil)-16/?-piperidino-5a-androsztán-17/?-olt kapunk. Ha szükséges, a 17/?-ol-vegyület ismét ismert módon acilezhető, pl. egy 1—4 szénatomos karbonsav funkciós származékával való észterezés ré- 55 vén. Kedvező esetben az észterezést 1—4 szénatomos karbonsavaknak pl. savklorid- vagy savanhidrid-származékával végezzük. A célszerűen használható karbonsavak közül az ecetsavat-, a propionsavat-, a vajsavat- és az izovajsavat említjük meg. 60 A 3a-alkilezett származékok előállítása céljából a 17/?-aciIoxi-3/?-alkil-16/?-piperidino-5a-androsztán-2-on-közti terméket 20%-os alkoholos kénsavoldatban epimerizáljuk, s így a 3/?-aIkil- és a 3a-alkil-2-oxo-vegyületek keverékét nyerjük. A keve- 65 rék kromatográfiás úton összetevőire választható szét s ezt követően az összetevők külön-külön reagáltathatók az aminokkal.
