186073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-karbonsavamidok előállítására
186073 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű, 4-oxo-ő, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3- karbonsavamidok előállítására — mely képletben R és R' jelentése hidrogénatom vagy együttesen benzilidéncsoportot alkotnak; R2 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport: R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy halogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxicsoport vagy halogénatom, R5 jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy hidroxi-csoport, n jelentése 0, 1 vagy 2. Helyettesített savamidcsoportot tartalmazó 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-savamidok előállítása nem megoldott. 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a] pirímidin-3-karbonsavészterek és aminok reagáltatásakor nem amidálás, hanem gyűrűtranszformáció valósul meg és 1,8-naftiridin származékok keletkeznek (Heterocycles 1979, J2, 1407). A 3-savamidok előállítása 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro~4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsavakból kiindulva savkloridokon keresztül sem valósítható meg, mert a 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[í,2-a]pirimidin-4-onok kilences helyzetben aktív metiléncsoportot tartalmaznak, amely savkloridokkal ugyancsak reagál (J. Chem. Soc. Perkin I. 1974, 1753; Chem. Comm. 1972, 4; Tetrahedron Letters 1977, 695). Azon (I) általános képletű 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-savamidok, amelyeknél R és R1 jelentése hidrogénatom, a 173 438 számú és a 174901 számú magyar szabadalmi bejelentésben szereplő véralvadásgátló, gyulladásgátló és anaigetikus hatású pirido[l,2-a]pirimidinek előállításához kiindulási anyagok. Az (I) általános képletű pirido[ 1,2-a] pirimidinszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű pirido [l,2-a]pirimidin-3-karbonsavakat — mely képletben, R2 jelentése a fent megadott — aprotikus oldószer jelenlétében vagy oldószer jelenléte nélkül szervetlen savhalogeniddel reagáltatjuk és az ily módon kapott (III) általános képletű savhalogenideket — mely képletben X jelentése halogénatom, R2 jelentése a fent megadott — (IV) általános képletű aminokkal — mely képletben R3, R4 és R3 jelentése a fent megadott — reagáltatjuk és kívánt esetben az ily módon képződött (I) általános képletű pirido [1,2-a] pirimidin-származékokat — mely képletben R és R1 együttesen benzilidéncsoportot alkot, R2, R3, R4 és R3 valamint n jelentése a fentiekben megadott — R és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származékok előállitására — mely képletben R2, R3, R4 és R5 valamint n jelentése a fent megadott, hidrazin-hidráttal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek — mely képletben R és R1 együttesen benzilidéncsoportot alkot R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fent megadott — előállításának megvalósításakor a (II) általános képletű vcgytileteket — mely képletben R2 jelentése a fent megadott — előnyösen szervetlen savhalogeniddel reagáltatjuk, majd a képződött (III) általános képletű savhalogenidet izolálás nélkül reagáltatjuk a (IV) általános képletű aminnal — mely képletben R\ R4 és R5 jelentése a fent megadott. Adott esetben a reakciót iners oldószerben végezzük. Oldószerként előnyösen szénhidrogéneket (benzol, toluol, xilol) vagy halogénezett szénhidrogéneket (kloroform, diklórmetán, klórbenzol, diklórbenzol) alkalmazhatunk. A (III) általános képletű savhalogenid képzésének előnyös megvalósításakor a reakcióelegy forráspontján végezzük a reakciót. Az alkalmazott reakcióidő függ a kiindulási (II) általános képletű vegyülettől (mely képletben R2 jelentése a fent megadott), továbbá az alkalmazott halogénezőszertől (előnyösen 0,5—5 óra között változhat). Szervetlen savhalogenidként legelőnyösebben tionilhalogenidet (tionilkloridot, tionilbromidot) alkalmazhatunk, amelyet előnyösen 0,1—10-szeres mól feleslegben használunk. A halogénezőszer feleslegét például csökkentett nyomáson végzett desztillációval távolíthatjuk el. A (III) általános képletű savhalogenidet — mely képletben R2 és X jelentése a fent megadott — és a (IV) általános képletű amint — mely képletben R3, R4, R5 és n jelentése a fent megadott — előnyösen (1:0,9—2) mólarányban, előnyösen iners oldószer jelenlétében, kedvezően 20—150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0,5—10 órán keresztül reagáltatjuk. A reakció hőmérséklete függ az alkalmazott iners oldószer megválasztásától is. Iners oldószerként előnyösen a halogénezési reakcióban megadott oldószereket alkalmazhatjuk. Adott esetben dipoláris aprotikus oldószereket (acetonitril, dimetilformamid) is alkalmazhatunk. A (III) általános képletű savhalogenid és (IV) általános képletű amin (mely képletekben R2, R3, R4, R5 és, n jelentése a fent megadott) reakcióját előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerként szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatunk. Szervetlen bázisként előnyösen alkáli-karbonátot (nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot) alkáli-hidrogén-karbonátot (nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot), alkáli-föld fém-karbonátot (például kalcium-karbonátot); szerves bázisként piridint, pikolinokat, trialkil-aminokat (például trietil-amint, tributil-amint) alkalmazhatunk. A keletkezett (I) általános képletű vegyület — mely képletben R és R1 együttesen benzilidéncsoportot alkot és R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fent megadott — a reakcióelegyből bázisként vagy savaddíciós sóként kiválik és így például szűréssel, centrifugálással, ülepítéssei kinyerhető. Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a kivált terméket szűrjük, vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel kirázzuk és a szerves oldószert szárítás után bepároljuk. Adott esetben egy (I) általános képletű vegyílletet — mely képletben R és R1 együttesen benzilidéncsoportot alkot, R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fent megadott — iners oldószerben hidrazin-hidráttal reagáltatva R és R‘ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté — mely képletben R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fent megadott — alakítunk. Iners oldószerként protikus, apoláris vagy dipoláris aprotikus oldószereket alkalmazhatunk. Protikus oldószerekként előnyösen alkoholokat (metanolt, etanolt, propánok, izo-propanolt, butanolt, stb.), apoláris oldószerekként szénhidrogéneket (benzol) vagy halogénezett szénhidrogéneket (kloroform, széntetra-6 10 1 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
