186042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok előállítására
1 2 metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 1,25 ml (0.013 mól) bór-tribromidot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 2 mólos ammónium-hidroxiddal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajos bázis petroléterrel kezelve kristályosodik. A csapadékot szűrjük és etanolból kristályosítjuk. Olvadáspontja: 83-83,5 °C. Kitermelés: 2,4 g (56%). 6. példa (-)-N-EtiI-2-(3-bróm-6-etoxi-2-hidroxi-benzamido--metil)-pirrolidin 10.0 g (0,023 mól) (-)-N-etil-(3-bróm-2,6-dietoxi-benzamido-metil)-pirro]idint 250 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 2,4 ml (0,025 mól) bórtribromidot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 n ammónium-hidroxiddal mossuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradék állás közben kristályosodik. A termékhez petrolétert adunk és szűrjük. Kitermelés: 7,0 g. Olvadáspontja 74—76 °C. W D » -66,7° (1%-os acetonos oldatban). 7. példa (-)-N-Etil-2-(3,5-dibróm-2-hidroxi-6-metoxi-benz-amido-metil)-pirrolidin-hidroklorid 44.0 g (0,1 mól) (-)-2-(aminometil)-I-etil-pirrolidin-(-)-ditartarátot 200 ml 20%-os nátrium-hidroxidban oldunk. Az elegyet 2 x 100 ml kloroformmal extraháljuk és az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk. 34.0 g (0,1 mól) 3,5-dibróm-2-,6-dimetoxi-benzoesavhoz 40 ml tionilkloridot és 300 ml toluolt adunk. Az elegyet keverés közben vízfürdőn melegítjük 30 percig, majd a toluolt és a feleslegben lévő tionilkloridot ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadjuk a fentiek szerint készített kloroformos oldatot. Az elegyet vízfürdőn 10 percig melegítjük, majd a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot híg sósavban oldjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. A vizes fázist hűtés közben nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, 500 ml metanolban oldjuk, sósavas éterrel megsavanyítjuk és bepároljuk. A termék 32,0 g (0,065 mól) (-)-N-etil-2-(3,5-dibróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid. A 0,065 mól terméket 500 ml kloroformban oldjuk és 6,3 ml (0,065 mól) bór-tribromidot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 n ammónium-hidroxiddal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldatlan részt szűrjük. A petrolétert lepároljuk és a maradékot éterben oldjuk és sósavas éterrel megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés: 27,3 g,[ay jy = -8,6 ° (2%-os vizes oldatban). 8. példa ' N-Etil-2-(2-acetoxi-3-bróm-6-metoxi-benzamido--metil)-pirrolidin 80 g (0,44 mól) 2,6-dimetoxi-benzosav 1,5 liter vízmentes kloroformban készített szuszpenziójához keverés közben csepegtetve adagoljuk 70,4 g bróm ! 00 ml vízmentes kloroformmal készített oldatát 3 >ra alatt 0 °C-on. Az oldatot lassan hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni 20 óra alatt. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó kristálymasszát metanolból átkristályosítjuk. 82 g (76%) 3-' -bróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzoesavat kapunk. Olvadáspontja: 143—4 °C. 24,6 g (0,1 mól) 3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzoessavat 50 ml ecetsav-anhidridöen Oldunk. Néhány csepp tömény kénsav hozzáadása után a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on melegítjük. Lehűtés után körülbelül- 100 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, majd jeges-vizet adunk az elegyhez. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. 34,5 g (85%) 3-bróm-2-acetoxi-6-metoxi-benzoesavat kapunk. Olvadáspontja: 146-7 °C. A fentiek szerint készített acetoxi-sav 5,8 g-ját (20 mmól) 30 ml tionilkloridban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vízmentes toluolt adunk és ledesztilláljuk, majd az eljárást megismételjük. Az így kapott 6 g savkloridot a következő lépesben további tisztítás nélkül használjuk fel. A nyers savkloridot 50 ml vízmentes toluolban oldjuk, és az oldathoz 2,6 g (20 mmól) 1 -etil-2-(aminometil)-pirrolidin 10 ml vízmentes toiuollal készített oldatát adjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A csapadékot szüljük, vízmentes toiuollal mossuk és szárítjuk. A nyers amid-hidrokloridot acetonból átkristályosítjuk. A kívánt amid-sót ily módon fehér kristályok formájában kanjuk. Kitermelés: 7,2 g (83%). Olvadáspontja: 15( °C (bomlik). 7. példa N-etil-2-(3-bróm-6-hidroxi-2-metoxi-benzamidometil)-pírrolídín 23,0 g (0,07 mól) N-etil-2-(2,6-dimetoxi-benzamido-meti!)-pirro]idin-hidroklorid 300 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatába keverés közben becsepegtetjük 17,5 g (0,07 mól) bórtribomid 25 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát 0 °C-on. Az adagolás befejezése után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután vizet adunk hozzá, és a pH-t 7-re állítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledcsztilláljuk. A kívánt termék (20 g) viszkózus olaj formájában marad vissza, amely vékonyréteg- és gázkromatográfiás vizsgálatok szerint megfelelő tisztaságú és a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható. 4,3 g (27 mmól) bróm 10 ml jégecetes oldatát keverés közben csepegtetjük az előbbiek szerint előállított nyers amid 7,5 g-jának (27 mmól) 100 ml jégecettel készített oldatához szobahőmérsékleten. A keverést további 15 órán át folytatjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék viszkózus olaj súlya 8,5 g. A termék gázkromatográfiás analízis (3% OV-17) szerint a kívánt 2-metoxi-3-bróm-6-hidroxi-szubsztituált izomert 10%-ban tartalmazza, míg 90%-a 2-hidroxi-3-bróm-6-metoxi-izomer. A kívánt fenol-izomert preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával (HLPC) választjuk el (hordozó: sziiikagél, futtató-elegy: diklór-metán : etanol : tömény ammónium-hidroxid 97:30,1 arányú elegye). Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradék olaj állás közben kristályosodik. Kitermelés: 0,75 g. Hexánból való átkristályosítás után 0,6 g (6,5%) tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja: 62-63^C. 10. példa (•)-N-n-Propil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidó-186.042 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
