186028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolobenzodiazepinek előállítására
1 2 tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 Jbenzodiazepin-10-on 4-{klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból dietilaminnal 80 X-on, a 25. példa szerinti rekcióval a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, o.p. 174—175 °C (izopropanolból). 35. 4-(3-bróm*propíonil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b](l ,5]benzodiazepin-10-on 4,54 g 1,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo-[3,2-b][l ,5]benzodiazepin és 5,0 g porított vízmentes káliumkarbonát 80 ml vízmentes dioxánnal elkészített oldatához 10 perc alatt 50-60 X-on csepegtetve hozzáadjuk 3,42 g 3-bróm-propionil-klorid 20 ml dioxánnal elkészített oldatát és az elegyet ezen a hőmérsékleten kevertetjük további 2 órán át. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a szilárd maradékot 300 ml jeges vízzel kevertetjük és szűrjük. Izopropanolból való átkristályosítás után 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 194—195 X (bomlás). 36. 4-(2-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pírrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-l0-on 1,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból és 2-bróm-propionil-kloridból a 35. példa szerinti eljárással a cím szerinti vegyületet' állítjuk elő, o.p. 245-246 X (izopropanolból, bomlás). 37. 1,3-dimetil-4-[3-(4-metil-l -piperazinil)-propionil]-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on 1,5 g 4-(3-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,51benzodiazepin-10-on és 0.8Í g N-metil-piperazin 50 ml dioxánnal elkészített oldatát 15 órán át 80 X-on tartjuk. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk. 20 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adagolunk, kevertetés közben, és a keveréket háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárijuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot semleges szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol 95/5). 38. 1,3-dimetil-4-(3-pirrolidino-propionil)-l ,4,9,10 -te trahidro-pirrolo-[3,2-b ][ 1,5]benzodiazepin-10- -on 1,9 4-(3-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo-[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-l -on és 0,75 g pirrolidin 50 ml dioxánnal elkészített oldatát 4 órán át 80 X-on tartjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kismennyiségű telített nátrium-karbonát-oldatban felvesszük, A keveréket háromszor extraháljuk 30—30 ml etil-acetáttal, az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó kristályos maradékot kevés acetonitrilből átkristályosítjuk Kitermelés: 1,5 g cím szerinti vegyület, o.p. 185 X. 39. 1,3-dimetil-4-(3-dimetil-arnino-propionil)-l ,4,- 9,10-tetrahídro-pirrolo-[3,2-bj[l ,5]benzodiazepin-10-on • 4-(3-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-ont a 38. példa szerinti eljárással dimetilaminnal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, o.p. 175 X (acetonitrilből). 40. 1,3-dimetil4-(2-pirrolidino-propioniI)-l ,4,9-- 10-tetrahidro-pirrolo-[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin- • -10-on 4-í2-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahid-ro-pirrolo-[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on és pirrolidin reagáltatásával, a 38. példa szerint a cím szerinti vegyületet kapjuk, o.p. 213-215 X (izopropanolból). 41. 1,3-dimetil4-[2-(4-metjl-lpiperazinil)-propionil]-l ,4,9,l0-teírahidro-pirrolo-[3,2-b][l ,5 jbenzodiazepin-1 0-on 4-(2-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on és N-metil-piperazin reakciójával a 38. példa szerint a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, o.p. 204-205 X (acetonitrilből). 42. 1,3-dimetil4-[4-mctil-l -piperazinil)-acetilj-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5 jbenzodiazepin-1 0-on 1.00 g (4-metil-piperazin-l-íl)-ecetsav és 0,20 g 75%-os nátrium-hidrid (paraffinolajban) keverékét 16 ml dimetil-formamidban a hidrogénfejlődés megszűnéséig (2—3 óra) 50-80 X-on tartjuk. A savból képződő nátrium-sóhoz 1,40 g 1,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,51benzodiazepin-10-ont adunk és 10 perc alatt 10 X-on 0,99 g 98%-os tisztaságú foszforoxikloridot csepegtetünk be. A reakcióelegyet 4 órán át -10 X-on, 4 órán át 0 X-on és 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet jégre öntjük, pH-ját nátriumhidroxid-oldattal 3,5-re állítjuk be és ismét extraháljuk, metilén-kloriddal való kirázással. A szerves fázist vízzel mossuk és vákuumban bctöményítjük. 0,62 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 205—207 X (etil-acetátból). 43. 1,3-dimetil4-(pirrolidino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirro!o[3,2-b ][ 1,5]benzodiazepin-10-on 1.1 g klór-hangyasav-etil-csztert csepegtetve, 0 X- on hozzáadunk 1,29 g pirrolidin-1 -il-ecetsav 20 ml tetrahidrofuránnal elkészített szuszpenziójához. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 2,28 g 1,3-dimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-bJ( 1,5]benzodiazepin-10-ont. Az elegyet 1 órán át 0 C-on és további 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet 160 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatra öntjük és toluollal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 1:1 dioxán-metanol elegy alkalmazásával. 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 210—212 X (izopropanolból). Gyakorlati alkalmazhatóság Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek ezeket a gyakorlatban hasznossá teszik. Ezek farmakológiailag aktív vegyületek, amelyeket az jellemez, hogy kiváló védő hatást fejtenek ki melegvérűek gyomrára és bélrendszerére. Közelebbről: gátolják a gyomor- és bélfekély kialakulását. Ezenkívül alacsony toxicitásuk és a jelentős mellékhatások teljes hiánya következtében előnyös terápiás tartománnyal jellemezhetők. Továbbá: a vegyületek csak enyhe antikolinerg hatást fejtenek ki, amely pl. a karbakollal kiváltott nyálképződés kismértékű gátlása alapján figyelhetők meg. A tricilusos pirrolszármazékok és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik kiváló aktivitása lehetővé teszi a humán- és az állatgyógyászatban való alkalmazásukat, a gyomor és a bélrendszer kóros elváltozásain alapuló betegségek megelőzésére és kezelésére. Ezek 186.028 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 7
