186020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-halogénezett kartikoid-származékok előállítására
1 2 a reakció szempontjából további oldószert jelent. A reakciót kb. -80 és kb. +25° közötti, előnyösen kb. -15 és 0° közötti hőmérsékleten, inert száraz gázatmoszférában - például nitrogén-, argon- vagy széndioxid-atmoszférában - végezzük. A (IV) általános képletű szulfenil-halogenidet csepegtetve hozzáadjuk a reakcióelegyhez, majd a hű tő fürdőt eltávolítjuk és a hőmérsékletet kb. 20°-ra hagyjuk felmelegedni, kb. -30 és kb. +25° közötti hőmérséklet is megfelelő. Ezt követően a szulfenilező ágens feleslegét megfelelő ágenssel, például vízzel, ciklohexénnel, különböző alkoholokkal, például metanollal és etanollal, vagy acetonnal elbontjuk. A reakcióelegyet híg savval, például In sósavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval stb. — a savkoncentráció nem döntő a reakció szempontjából — mossuk, a savfelesleget pedig a szakirodalomban ismert módon, például nátrium-bikarbonáttal távolítjuk el. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a szokásos feldolgozás után kapjuk a terméket. Az (V) általános képletű 21-halo-allén-szulfoxidot bázissal reagáltatjuk és így a megfelelő (VI) általános képletű szulfoxidot kapjuk. Legalább egy ekvivalensnyi mennyiségű bázist vagy "OR2^vagy SR2- általános képletű aniont — ahol R2o 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelent — előnyösen metoxid-, etoxid- vagy fenoxid-, különösen előnyösen metoxi-aniont használunk. A reakciót megfelelő reakciósebesség biztosítása céljából poláris oldószerben, például DMSO-ban, DMF-ben vagy THF-ben végezzük, a reakció alkoholban is végbemegy, de lassabban. A reakcióelegyből a (VI) általános képletű szulfoxidot megbontás után a szokásos módon különítjük el, előnyösen azonban elkülönítés nélkül in situ végezzük a következő reakciót, és így a megfelelő (Vtl) általános képletű 20-telítetlen szteroidot kapjuk. Abban az esetben, ha a (VI) általános képletű szulfoxid elkülönítése szükséges, egy ekvivalens mennyiségű bázist, és oldószerként előnyösen DMF-et vagy THF-et használunk. Miután az addició végbement — melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk — a reakcióelegyet gyenge savval megbontjuk és a szokásos módon dolgozzuk fel. Amennyiben előnyösen a reakciót a (Vi) általános képletű szulfoxid elkülönítése nélkül végezzük, 1,5-2,0 ekvivalens mennyiségű bázist, és előnyösen THF-aceton-metanol-oldószerrendszert használunk. Az aceton ezesetben oldószer és tiofil ágens is. Az (V) általános képletű 21-halo-allén-szulfoxidot 0° hőmérsékletre hütjük, a bázist hozzáadjuk, a (VI) általános képletű szulfoxid gyorsan, kb. 5 perc alatt keletkezik, majd a reakcióelegyet 20 és 40° közötti, előnyösen 25 és 30° közötti hőmérsékletre melegítjük és 6—20 órán át keverjük, majd savval megbontjuk. A (VI) általános képletű szulfoxid négy izomer alakban létezik, amelyek közül kizárólag csak az egyikből kapjuk a kívánt (VII) általános képletű 20- -telítetlen szteroidot, míg a többiből a kívánt (VII) általános kcpletű 20-telítetlen szteroid és a 17/3-hidroxi-sztcroidok keveréke keletkezik. A négy izomer egymással egyensúlyban van, és a legreakcióképesebb izomerből kapjuk a kívánt (VII) általános képletű 20-telítctlen szteroidot. A ß y-telítetlen-szulfoxidok a 0-te!ítet]en-szulfoxidokat eredményező bázikatalizált izomerizációja jól ismert (J. Am. Chem. Soc. 86, 3840 /1964/). Ennek megfelelően poláris oldószerrendszert kell bázis jelenlétében használnunk, hogy a három nem kívánt izomer, az egyensúly állandó fenntartásával, a kívánt izomerré alakuljon, amelyből a (VII) általános képletű 20-telítetlen-szteroidot kapjuk. A (VI) általános képletű szulfoxid megfelelő (VII) általános képletű 20-telítetlen-szteroiddá való átalakulása során gondoskodnunk kell az R2 2 -S+ kation megkötéséről. Ezért a reakciót tiofil ágnes jelenlétében végezzük. A tiofil azonban nem lehet nukleofil sajátságú, ellenkező esetben ugyanis a Z-csoport távozik a molekulából. Tiofil ágnesként ketonokat (acetont, 3-pentanont, ciklohexanont, l-(feniI-tio)-acetont, 2,4- -pentán-diont), foszfitokat (trimetil-foszfitot), mezitil-oxidot, dimetil-malonátot, 2,6-di(terc-butil)-fenolt, etil vinil-étert és dihidropiránt, előnyösen ketonokat, célszerűen acetont használunk. A (VII) általános képletű 20-telítetlen-szteroidot vizes savval (p-TSA-val, sósavval, kénsawal vagy foszforsavval) hidrolizáljuk és így a megfelelő (VII) általános képletű 21-halo-szteroidot kapjuk. A vizes savat előnyösen metilén-kloridban használjuk. A (VIII) általános képletű 21-halo-szteroidot a 4 041 055 sz. USA szabadalmi leírás szerint (15. hasáb 39-56. sora) alakítjuk a megfelelő (IX) általános képletű kortikoiddá. Abban az esetben, ha C2i-helyettesítőként klóratomot — nem pedig brómatomot — használunk, katalizátorként káliumjodidot alkalmazunk. Anionként előnyösen acetát-iont használunk. A (IX) általános képletű 21 -aciloxi-17a-hidroxi-20- -oxo-végtermékeket egyrészt mint farmakológiailag aktív vegyületeket, másrészt más farmakológiailag aktív kortokoidok intermediereként használjuk. így pl. a 6. példa szerint 17a,21-dihidroxi-pregna-4,9(l 1)-dién-3,20-dion-21-acetát (IX képletű vegyület) a kortikoid-szintézis fontos közbülső terméke (a 3 444 559 sz. USA szabadalmi leírás 2., 8. és 9. példája, valamint a 4 041 055 sz. USA szabadalmi leírás 66. példája és 91., 92. igénypontja ismerteti és igényli előállítását). Definíciók Az alábbi definíciók és rövidítések értelmezése a leíró részre és az igénypontokra egyaránt vonatkozik. Valamennyi hőmérsékletet Celsius fokban adjuk meg. THF jelentése tetrahidrofurán E»MSO jelentése dimetilszulfoxid DMF jelentése dimetilformamid p-TSA jelentése p-toluolszulfonsav NMR jelentése mag-(proton-)mágneses rezonancia spektroszkópia, a kémiai eltolódást TMS-re vonatkoztatva, ppm-ben (§) adjuk meg. TMS jelentése tetrametil-szilán Ha oldószerként oldószerelegyet használunk, a komponensek arányát térfogatftérfogat viszonnyal fejezzük ki. A jelentése fluor-, klór- vagy brómatom R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ketál esetén etiléncsoport a két R3 jelentése, Fém jelentése lítium, nátrium vagy kálium R3'jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport R3" jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport R« jelentése hidrogénatom Rí I jelentése hidrogénatom, Rt f jelentése hidrogénatom, R20 jelentése 1—4 szénatomos alkiFsoport vagy fenilesoport 186.020 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
