186016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1'-helyettesített spiro [pirrolidin-3,3'-indolin] -trion-származékok előállítására
1 2 43. példa J00 mg l'-(3,4-dikjör-benzil)4-karboxi-spiro[pirrolidin-3,3 -indolin ]-2,2’,5-trion és 15 ml xilol eledét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel és az oszlopot 0,34 atm nyomás alatt 100 ml toluollal, majd 200 ml 3:7 térfogatarányú etil-acetát/toluol eleggyel eluáljuk. A kívánt vegyülctet tartalmazó frakciókat (meghatározás vékonyrétegkromatográfiás úton) összegyűjtjük és kis térfogatra (2 ml) bepároljuk. A maradékhoz 10 ml étert adunk és az elegyet elkeverjük. A kiváló kristályos szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 60 mg l’-(3,4-diklór-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3 -indolin ]-2,2’,5-triont kapunk. A termék keverék-olvadáspontja és vékony rétegkromatográfiás analízis alapján a 3. példa szerint előállított vegyülettel azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,07 g 1’-(3,4-diklór-benzil)-4-metoxikarbonil-sptro[pirrolidin-3,3 ’-indolin ]-2,2 ’ ,5-trionnak 98,8 ml 0,1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal (9:1 térfogatarányű metanol-víz elegyben) képezett szuszpenzióját 2 órán át visszafolyató hűtő alaklmazása mellett forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk. A kapott oldathoz részletekben 100 g szilárd szén-dioxidot adunk. A keletkező zavaros oldatot (pH=6-7) híg sósavval pH=2 értékre savanyítjuk- és az elegyet 0 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és 50 ml acetonban oldjuk. A nyert oldatot szűrjük és 200 ml vízzel hígítjuk. A kiváló szilárd csapadékot vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, 200 ml éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 550 mg 1 ’-(3,4-diklór-benzíl)-4-karboxi-spiro[pirrolidin-3,3 -indolin]-2,2’,5-triont kapunk. Op.: 138 °C (bomlás). Mikroanalizis^igH.^CUN^Oir . 0,5 H-,0 képletre számított : C%=33,77, H%=3,05, N%=<T,53, talált: C%=53,2, H%=3,2, N%=6,0. 44. példa A példában szereplő valamennyi mennyiség sűlyrészekben értendő. 10 rész l’-(4-bróm-2-fluor-benzíl)-7’-metil-spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-trion-nátriumsót, 3 rész nátrium-hidrogén-szulfitot (antioxidáns), 0,02 rész fenil-merkuri-acetátot (tartósítószer) és 1000 rész vizet tartalmazó vizes oldatot sósavval pH=7,0—7,6 értékre állítunk be. Az oldatot a szemcsés szennyezések eltávolítása céljából szokásos módon sterilre szűrjük. A kapott, kb. 1% hatóanyagot tartalmazó steril oldatot a gyógyászatban helyi kezelésre (pl. a szem kezelésére) alkalmazhatjuk. Hatóanyagkét más (I) általános képletű vegyület vagy sója is felhasználható. Az oldathoz kívánt esetben oftamikusan megfelelő puffer-rendszert (pl. nátrium-bóráiból és bórsavból álló rendszert) is adhatunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 1 ’-helyettesített-spiro[piriolidín-3,3-indolin]-tríon-származékok mely képletben Ra jelentése 2—7 szénatomos alk.il-, naftil-metilvagy cinnamilcsoport vagy a 2-, 3-, 4- és/vagy 5-helyzetben adott esetben egy halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkílcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vagy két halogénatommal helyettesített benzilcsoport, és az A benzol-gyűrű adott esetben egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve lehet és gyógyászatiig alkalmas kationtartalmazó bázisokkal képezett sóik — kivéve az 1 ’-benzil-,és l’-(4- -klór-benzil)-spiro[pjrrolidin-3,3 ’-indolin]-2,2 ’ ,5 -triont és az l ’-benzil-5’klór-spiro[pirrolidin-3,3-indolin ]-2,2’,5-triont — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely, adott esetben in situ képezett (II) általános képletű karbonsavat (mely képletben Ra és az A benzol-gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott) melegítés útján dekarboxilezünk, vagy ' b) valamely, adott esetben in situ képezett (X) általános képletű sót (mely képletben az A benzol-gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott és M jelentése alkálifém-kation) valamely Ra-O, általános képletű alkilezőszerrel (mely képletben Ra jelentése a tárgyi körben megadott és O, jelentése halogénatom) alkilezünk, najd kívánt esetben az A benzol-gyűrűn klór- vagy bróm-helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol Ra jelentése a tárgyi körben megadott), a megfelelő, helyettesítetlen A benzol-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (ahol Ra a tárgyi kör szerinti) klórozzuk vagy brómozzuk, és/vagy egy (1) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas kationt tartalmazó bázissal képezett sójává alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (III) általános képletű vegyület hidrolízisével in situ előállított (II) általános képletű karbonsavat alkalmazunk (a képletekben az A benzol-gyűrű és Ra jelentése az 1. igénypontban megadott és Rb jelentése alkoxi-karbonil-, ciano- vagy karbamoilcsoport). 3. A 2. igénypont szerinti eljárás,azzal jellemezve, hogy a hidrolízist ecetsav és hidrogén-bromid elegyével végezzük el és az in situ keletkező (II) általános képletű karbonsavat (ahol Ra és az A benzol-gyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott) dekarboxilezzük. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a dekarboxilezést 100-150 T-on végezzük el. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás és a 4. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a dekarboxilezést hígító- vagy oldószerven - előnyösen ecetsavban vagy xilolban — végezzük el. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (X) általános képletű vegyület (ahol az A benzol-gyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott és M jelentése hidrogénatom) és legalább két mólekvivalens megfelelő bázis - előnyösen alkálifém-hidroxid - reakciójával in situ előállított (X) általános képletű vegyilletet (ahol az A benzol-gyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott és M jelentése alkálifématom) alkalmazunk. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezést 10 X és 35 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 186.016 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
