185990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 II Cefalosporinok előállítása 1. példa 7ß-\D,L-a-[3-(4-Hidroxi-2-)31piridil-metil-amino)-5-pirimidinil)-ureido]-2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido}-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 2,08 g (0,005 mól) I. példa lb) szakasza szerint előállított ureidokarbonsavat 50 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk. Az oldathoz 2,5 g 7-amino-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk hozzá, majd jéggel hűtve 1,15 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A jéggel hűtött reakciókeveréket éjjelen át tovább keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml metanollal, majd 100 ml metilén-kloriddal kikeverjük és a szűréssel elválasztott szilárd terméket a kevés szennyezés eltávolítására kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és 5:1 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel eluáljuk. A kapott difenil-metil-észtert 10 ml trifluor-ecetsavval és 4 ml anizollal szokásos módon kezeljük és a maradékot nátrium-etil-hexanoáttal dimetil-formamid-metanol elegyben nátriumsóvá alakítjuk. Kitermelés 1,90 g (31%). Infravörös spektrum: 3340, 1765, 1660, 1540 cm'1. Magmágnescs rezonancia spektrum (DMSO + -I- CD3OD), ppm: 3,50 (m,2H), 3,95 (s.3H), 4,4 (m,4H), 5,0 (m,lH), 5,4 (s,lH), 5,6 (m,lH), 6,45 (d,lH), 7,25 (m,lH), 7,65 (m,lH), 8,1 (s.lH), 8,5 (m.2H)). Ezzel a módszerrel a következő I általános képletű cefalosporinokat szintetizáljuk (A = hidrogénatom; E = = nátriumion; Y = hidrogénatom). (Táblázatot lásd a 30—31. oldalakon.) 9. példa 7otrMetoxi-7ß-{D,L-ct-[3-(2-/5-szulfamoil-2itimil-metilamino)-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-Jihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido\-3-[(l-metil-tetro'pl-5-il)tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó A 4. példa szerinti cefalosporin difenil-mecil-észterének 1,8 g (0,002 mól) mennyiségét 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és —70°C-on 500 mg litiummetoxid 20 ml vízmentes metanollal készült oldatát adjuk hozzá, majd ezen a hőmérsékleten 3 percig keverjük. Ezután —70°-on 300 mg terc-butil-hipokloritot adunk hozzá, —70 -on további 45 percig keverjük, majd 0,6 ml jégecetet és 150 mg trietil-foszfitot adunk hozzá. A reakciókeverékhez szobahőmérsékléten 100 ml 7,0 pH-jú foszfátpuffert adunk, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kétszer kromatografálva az eluálásra 1:6 arányú metanol-metilén-klorid elegyet használva 530 g (30%) kívánt difenil-metil-észtert kapunk. A savvá, majd nátriumsóvá való alakítást az l. példa szerint hajtjuk végre. Infravörös spektrum: 1765. 1670, 1155 cm'1. 185 990 5 10 15 20 25 10
