185986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált n-(karboxi-alkik)-aminoacil-prolin-dipeptid-származékok előállítására

1

185 986

0,63 ml (1,1 ekv.) difenil-foszforil-azid 1,2 ml dimetilformamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet az 1. példa f) pontjában leírt eljárás szerint feldolgozva 0,940 g ctsz-l-í N-[(S)-l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alaniU-4-fenil-L-proIin-metiI-észtert kapunk halvány sárga olaj- g ként. Rf = 0,43 (szilikagél; etil-acetát).

d) cíJZ-4-Fenil-l-[N-[(S)-3-fenil-l-karboxi-propil|-L- alanil|-L-prolin.

0,940 g (0,00201 mól) mz-l-{N-[(S)-I-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanilJ-L-prolin-metil-észter 9 ml etanollal készült oldatát argongáz alatt 5,03 ml (2,5 ekv.)

1 n nátrium-hidrocid oldattal elegyítjük, és az 1. példa g) pontjában leírt eljárás szerint feldolgozzuk így 0,701 g a'jz-4-fenil-l-(N-[(S)-3-fenil-l-karboxi-propil]-L-alanil)L-prolint kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége, 15 [«1d° = —26,0° (c = 1,02; piridin). Rf = 0,18; eredeti (nyomok); 0,62 (nyom); szilikagél (éti 1 -acetát:piridin:ecetsav:víz = 60:20:6:1); kiértékelés ultraibolya fényben és elszenesítéssel.

Az analízis eredménye a 20

C24H2SN2O5 • 0,25 H2O összegképlet alapján: számított: C % 67,19; H % 6,69;' N % 6,53; mért: C % 67,17; H % 6,55; N % 6,54.

Az infravörös spektrum jellemző adatai (KBr): 3400, 1725, 1600, 747, 695 cm'1. 25

A magmágneses rezonanciaspektrum jellemző adatai (60 MHz, DMSO-ds): 1,25 (3H, S, J = 1,7 Hz, CH3);

7,27 (5H, S, aromás); 7,37 (5H, S, aromás).

6. példa 30

(c/sz)-4-Ciklohexil-1 -( N-[(S)-3-fenil-1 -karboxi-propil]-L-alanil}-L-prolin.

a) císz-4-Ciklohexil-L-prolin-hidroklorid.

4,1 g (0,017 mól) císz-4-fenil-L-prolin-hidroklorid 150 ml etanollal készített oldatához 0,6 g platina- 35 dioxidot adunk, és Parr-hidrogénezőben 24 órát rázatjuk 300 kPa (3 atm) nyomású hidrogéngázban. A katalizátort nitrogéngáz alatt kiszűrjük, és etanollal mossuk, utána az egyesített szűrleteket rotációs bepárlón szárazra pároljuk, végül 26.6 Pa (0.2 mmHg) nyomáson. A hab- 40 szerű maradékot 100 ml dietil-éter alatt eldörzsöljük szilárd anyaggá, és a bepárlás megismétlése után a terméket újból 100 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, éjszakán át hűtjük, és szűrjük. így 3,5 g színtelen szilárd mz-4-ciklohexil-L-prolin-hidrokloridot kapunk, amely- 45 nek olvadáspontja 165—167 °C (habzás), (zsugorodás 145 °C). Fajlagos forgatóképesség, [a]“ = —16°

(c = 1; metanol).

Az analízis eredménye a

CnH19N02 • HC1 • 0,25 H20 összegképlet alapján: 50

számított: C % 55,45; H % 8,67; N % 5,88;

Cl % 14,88;

mért: C % 55,70; H % 8,37; N % 5,81;

Cl % 14,90.

b) mz-4-Ciklohexil-L-prolin-metil-észter-hidroklo- 55 rid.

1,20 g (0,00513 mól) cfc-4-cikIohexiI-L-proIin-hidroklorid 35 ml metanollal készített oldatához —30 °C-on argongáz alatt 2,3 ml (6 ekv.) tionil-kloridot csepegtetünk 7 perc alatt keverés közben. A rekacióelegyet az 1. 60 példa e) pontjában részletezett eljárás szerint dolgozzuk fel. Acetonitril/dietil-éter elegyből végzett átkristályosítás után 1,07 g c/sz-4-ciklohexil-L-prolin-metil-észterhidrokloridot kapunk színtelen kristályos anyagként.

amelynek olvadáspontja 146—147 °C. Fajlagos forgatóképesség, [<*1“ = — 12,7° (c = 2.09; metanol).

c) (c/sz)-4-Ciklohexil-l-{N-[(S)-l-(etoxi-karbonil)-3- fenil-propil]-L-alanil|-L-prolin-metil-észter.

0,700 g (0,0025 mól) N-[l(S)-(etoxi-karboni!)-3-fenilpropil]-L-alanin és 0,683 g (1,1 ekv.) mz-4-ciklohexil- L prolin-metil-észter-hidroklorid 8 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített, és 0 °C-ra hűtött oldatához argongáz alatt cseppenként hozzáadjuk 0,60 ml (1,1 ekv.) difenil-foszforil-azid 1,2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet az 1. példa f) pontjában leírt eljárás szerint feldolgozva 1,04 g (mzj-4-ciklohexil- 1 [N-[(S)-l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-a)anilj-L- prolin-metil-észtert kapunk halványsárga olajként. Rf = 0.42 (szilikagél; etil-acetát).

d) (c/jj)-4-Ciklohexii-l-(N-[(S)-3-fenii-l-karboxi-propil]-L-alanilJ-L-prolin.

1.04 g (0,0022 mól) (c/jz)-4-ciklohexil-l-tN-[(S)-l(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanil’-L-prolin-metilészter 10 ml etanollal készített oldatát argongáz atmoszférában 5,5 ml (2,5 ekv.) 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és az 1. példa g) pontjában részletezett eljárás szerint feldolgozva 0,800 g (c/sz)-4-ciklohexil-l{N-[(S)-3-fenil-l-karboxi-propil]-L-alanilj-L-prolint kapunk. Fajlagos forgatóképesség, [a]TM = —64,7° (c = = 1,08; piridin). Rf = 0,23 eredeti (nyom); 0,70 (nyom); szilikagél (etil-acetát:pírídín:ecetsav:víz = 60:20:6:11), kiértékelés ultraibolya fényben és elszenesítéssel.

Az analízis eredménye a C24H34N2O5 • 0.2 H20 összegképlet alapján: számított: C % 66,40; H % 7,97; N % 6,45; mért: C % 66.57; H % 7,81; N % 6,50.

Az infravörös spektrum jellemző adatai (KBr): 3400, 2920, 2845, 1725, 745, 695 cm'1.

A maamágneses rezonanciaspektrum jellemző adatai {60, MHz. DMS0-d6): 1,17 (3H, d, J = 6,7 Hz, CH3);

7,22 (5H, S, aromás).

7. példa

(trausz)-l-jN-[(S)-3-Fenil-l-karboxi-propil]-L-alanil)-4-metiItio-L-prolin.

a) (ifra/i5zJ-4-Metiltio-L-prolin-metil-észter-hidroklorid.

1.5 g (0,00759) (fransz)-4-metiltio-L-proIin-hidroklorid [Patchett et al., „Studies on Hydroxyproline”, J.A.C.S., 79, 185—192 (1957)] 40 ml metanollal készült oldatához —30 °C-on keverés közben argongáz atmoszférában 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 3,32 ml (6 ekv.) tionil-kloridot. A reakcióelegyet az 1. példa e) pontjában részletezett eljárás szerint feldolgozzuk. Acetonitril/dietil-éter elegyből átkristályosítva 0,630 g (m<ri/iíc)-4-rnetiltio-L-prolin-metil-észter-hidrokloridot kapunk színtelen, kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 155—156 °C; fajlagos forgatóképessége, [aJo = —11,3° (c = 1,71; metanol.

b) p;-fl/isc)-l-|N-[(S)-l-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propiI]-L-alanil]-4-metiItío-L-proIin-metil-észter.

0,600 g (0,00215 mól) N-[l(S)-(etoxi-karbonii)-3-fénilpropil]-L-alanin és 0,500 g (1,1 ekv.) (íransz)-4-metiltio- L-prolin-metil-észter-hidroklorid 8 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített 0 °C-os oldatához argongáz alatt cseppenként hozzáadjuk 0,51 ml (1,1 ekv.) difenilfoszforil-azid 1,2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet az 1. példa 0 pontjában ismertetett eljárás szerint téldolgozva 0,700 g (mwsc)-l-{N-[(S)-l-2

9

65