185985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-észterek előállítására
1 185 985 2 Az így előállított észter 20%-os etil-acetátos oldatát 1 ekvivalens 4n sósavoldattal elegyítjük. 22 -on való 1 órás állás után a kristályos, kristályvizet tartalmazó hidrokloridot leszűrjük. A hidroklorid azonosítási adatai és tulajdonságai megegyeznek a 6. példa szerint előállított termékével. 16. példa 1,1, g 7ß-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-(Z)-2-(metoxiimino)-acetamido]-3-hidroxi-cefém-4-karbonsav-l(etoxi-karboniloxi)-l-etil-észter és 1 ml acetanhidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 30 percig keverjük 30 °-on. A reakciótermékhez 0,3 g nátrium-acetátot adunk és 30 -on 4 órán át keverjük. Ezt követően 100 ml etil-acetát, 50 ml víz és 10 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat elegyével összerázzuk. Az elkülönített szerves fázis nátrium-szulfát felett végzett szárítása és bepárlása után kapott maradékot dietil-éterrel digeráljuk, így 7/3-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxikarboniloxiM-etilésztert kapunk. A fenti formilszármazék 200 mg mennyiségét a védőcsoport lehasítására 2 ml metanolban oldjuk, és 0,2 ml tömény sósavoldattal elegyítve 22 °-on 2 órán át keverjük. Szokásos feldolgozás után 7/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-1- (etoxi-karboniloxi)-l-etil-észtert kapunk, amelyet a következőképpen alakítunk át hidrokloriddá: Az előállított észter 20%-os etil-acetátos oldatát 1 ekvivalens 4n .sósavoldattal elegyítjük, 22 °-on való 1 órás állás után a kristályos, kristályosvizet tartalmazó hidrokloridot leszűrjük. A hidroklorid azonosítási adatai és tualjdonságai megegyeznek a 6. példa szerint előállított termékével. 17. példa 750 mg 7|3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-(Z)-2-(hidroxiimino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-l-etil-észter 10 ml etilacetáttal készített oldatát cseppenként addig elegyítjük díazometán éteres oldatával, míg a vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél) kiindulási anyagot már nem jelez. A reakcióelegyhez 1 ml jégecetet adunk, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 1 mólos vizes dikálium-hidrogén-foszfát oldattal mossuk. A szerves fázis nátrium-szulfát felett végzett szárításával és bepárlásával kapott reakcióterméket kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. A kloroform és metanol 8:2 arányú elegyével eluált frakciók a 7/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-(Z)-2- (metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l(etoxi-karboniloxi)-l-etil-észtert tartalmazzák, amely 122—128 °-on bomlik. Az előállított észter 20%-os etilacetátos oldatát 1 ekvivalens 4n sósavoldattal elegyítjük. 22 -on való 1 órás állás után a kristályos, kristályvizet tartalmazó hidrokloridot leszűrjük. A hidroklorid azonosítási adatai és tulajdonságai megegyeznek a 6. példa szerint előállított termékével. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; és 10 Am jelentése adott esetben rövidszénláncú alkoxikarbonil- vagy formilcsoporttal védett aminocsoport — és az olyan (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Am jelentése szabad aminocsoport — savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyület — amely képletben az aminocsoport adott esetben az acilezést lehetővé tevő csoporttal van szubsztituálva, és Rí és Rj jelentése a fentiekben megadottakkal azonos — 7-amino-csoportját egy (III) általános képletű karbonsav — amely képletben Am jelentése a fentiekben megadottakkal azonos — acilcsoportjának bevitelére alkalmas acilezőszerrel acilezzük; vagy b) egy (IV) általános képletű vegyültet amely képletben X jelentése halogénatom, R, és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos — egy Am — CS — NH2 általános képletű tiokarbamid származékkal vagy ennek valamilyen sójával kondenzálunk; vagy c) egy (V) általános képletű vegyületből — amely képletben Am, R, és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és R„ jelentése hidroxil-, vagy észterezett hidroxilcsoport egy H-R0 csoportot kihasítunk; vagy d) egy (VI) általános képletű vegyületben — amely képletben Am, R, és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos — a hídroxi-imino-csoportot metilezzük; vagy e) egy (VII) általános képletű vegyületben — amely képletben Am jelentése a fentiekben megadottakkal azonos — az adott esetben a cefém-gyűrű 4-helyzetében sőformában lévő karboxilcsoportot egy (VIII) általános képletű észterezőszerrel — amely képletben X jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, és Rj és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos — reagáltatva észterezett karboxilcsoporttá alakítjuk; és/vagy f) az olyan (I) általános képletű vegyület előállítására amelynek képletében Am jelentése szabad aminocsoport, és R, és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos — egy olyan (I) általános képletű vegyületről — amely képletben Am jelentése a fenti módon védett aminocsoport, és R, és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos — lehasítjuk az aminocsoportot védő csoportot és hidrogén-atommal helyettesítjük, és kívánt esetben az olyan kapott (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Am jelentése szabad aminocsoport — valamilyen sóvá, vagy valamely kapott sót valamilyen szabad vegyületté vagy valamilyen más sóvá alakítunk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Am jelentése szabad aminocsoport, R! és R2 jelentése az 1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
