185985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-észterek előállítására
1 185 985 COO—CH—0—CO— 0—R2 (VI) R, 5 10 15 A találmány tárgya eljárás a 70-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-szin-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav új, fiziológiás körülmények között hasítható észtereinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerké- 20 szítményeknek az előállítására. A 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-szín-(metoxi-imino)acetamido-]-3-cefém-4-karbonsav, ennek nátriumsója (Ceftizoxime), néhány további sója és észtere is, beleértve néhány fiziológiásán hasítható észtert, a 2840 922 sz. 25 német szövetségi köztársaságbeli nyilvánossgára hozatali iratból illetve a 2 273 sz.. európai szabadalmi bejelentésből ismert. Ezek a vegyületek értékes, antibiotikusan hatásos anyagok, amelyeket különösen antibakteriális antibiotikumokként használnak. Míg a sók csak parenteralis 30 beadásra alkalmasak, a fiziológiás körülmények között hasítható észtereknek az az előnyük van, hogy szájon át való beadás után is hatásosak. Fennáll az igény ilyen típusú, szájon át beadható vegyületekre, amelyek az ismert, szájon át beadható cefa- 35 losporinokkal, például a fenil-glicin-típussal szemben javított tulajdonságokkal rendelkeznek. Meglepő módon azt észleltük, hogy bizonyos észterekkel a farmakológia! tulajdonságok lényegesen javíthatók. A jelen találmány az (I) általános képletű új vegyületek 40 — amely képletben R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; és Am jelentése' adott esetben rövidszénláncú alkoxi- 45 karbonil- vagy formilcsoporttal védett aminocsoport — és sóképző csoporttal rendelkező ilyen vegyületek savaddíciós sói, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. 50 A találmány leírásában a „rövidszénláncú” kifejezés a rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkilén-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkanoilcsoport és hasonló elnevezésekben azt jelenti, hogy a megfelelő csoportok, amennyiben kifejezetten másképp nem határozzuk meg, 55 legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Egy rövidszénláncú alkilcsoportot jelentő R, vagy R2 csoport főleg valamilyen 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport. Előnyösen R, jelentése metilcsoport, cs R2 je- 60 lentése etilcsoport. Előnyös amino-védőcsoportok szénsav-félészterek acilcsoportjai, különösen a terc-butoxi-karbonilesoport, vagy formil-csoport. x—ch—o—co—o—a-I £ (vni) A bázisos amincsoport jelentésű Am csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek, például erős szervetlen savakkal, így sósavval vagy hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval, vagy alkalmas szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például trifluor-ecetsavval vagy metán-szulfonsavval. A (metoxi-imino)-metiléncsoport előnyösen a színformában (Z-forma) fordul elő. Az olyan I általános képletű vegyületek — amelyek képletében Am jelentése szabad aminocsoport — és gyógyszerészetíleg alkalmazható, nem toxikus sóik értékes antibiotikus hatású anyagok, amelyek különösen antibakteriális antibiotikumokként alkalmazhatók. Az olyan I általános képletű vegyület — amelynek képletében Am jelentése szabad aminocsoport; R, jelentése metilcsoport; és R2 jelentése etilcsoport — ED50 értéke in vivo, szájon át való alkalmazás esetén egérnél például Escherichia coli, Proteus spp. és mások által okózott szisztemikus Gram-negatív fertőzések esetében például 0,3 — 150 mg/kg. Az új vegyületek ezért antibakteriális oralis antibiotikumokként alkalmazhatók például szájon i át beadható gyógyszerkészítmények, így kapszulák, tabletták, szirupok vagy hasonlók formájában megfelelő fenőzések leküzdésére. Az olyan I általános képletű vegyületeket — amelyek képletében Am jelentése védett aminocsoport — kiindulási vegyületekként használjuk antibiotikus hatású I általános képletű vegyületek előállítására. A jelen találmány szerinti fiziológiásán hasítható észterek szájon át való beadás után tanúsított meglepően jó reszorpcióval tűnnek ki, amint azt a nagy vese-kiválasztás bizonyítja. ; A jelen találmány elsősorban olyan I általános képletű vegyületekre és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik — amelyek képletében Am jelentése szabad aminocsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy különösen metilcsoport; és R2 jelentése ctilcsoport — valamint a védett funkciós csoportokkal rendelkező megfelelő vegyületekre. 2
