185978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrapeptid-származékok előállítására
t 2 185 978 6. példa 1/ lépés (I-reakcióegyenlet) 351 mg D-Lac(OAc)-L-Ala-D-Glu(a-OBzl)OH (1) és 84 mg trietil-amin 17 ml diklór-metánnal készült oldatához -10-----15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 114 mg klórhangyasav-izobutil-észtert, és az elegyet további félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután -40 °C hőmérsékletre hütve hozzáadjuk Z-(L)-mezoDAP-(D)-NH2-(L)-GlyOH-trimetíl-szílil-észter (2) /amelyet 316 mg Z-(L)-mezoDAP-(D)-NH2-(L)-GlyOH-ból és 1,4 ml bisz-(trimetil-szilil)-acetamidból állítunk elő/ 8,5 ml diklór-metánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 5,5 órán át -10-----15 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 80 ml etil-acetátban, és az oldatot 20 ml, 2%-os sósavval, majd 10 ml vízzel mossuk. Utána az etil-acetátot ledesztílláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 457 mg D-Lac(OAc)-L-Ala-7-D-Glu(a-OBzl)-(L)-Z-(D)-mezo- DAP-(D)-NHj-(L)-GlyOH-t (3) kapunk, op.: 172-178 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3380, 3250, 1740, 1715, 1660, 1640 cm'1. 21 lépés (J-reakcióegyenlet) 400 mg D-Lac(OAc)-L-Ala-7-D-Glu(a-OBzl)-(L)-Z-(D)-mezoDAP-(D)-NH2-(L)-GlyOH-t (3) 40 ml ecetsavban 100 mg 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml 50%-os, vizes metanolban, az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben pH-ját 10%-os, vizes nátriumkarbonát-oldat segítségével 9 és 10 között tartjuk. Ezután a metanolt ledesztilláljuk, a vizes maradékot 1 normál sósavval pH=2-re savanyítjuk, és a megsavanyított oldatot felvisszük egy 100 ml HP—20 gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, az elutumot körülbelül 10 ml térfogatra betöményítjük, és a sűrítményt fagyasztva szárítjuk. Ily módon 210 mg D-Lac-L-Ala-7- - D-Glu(a-OH)-(L)-[mezoDAP-(D)-NH2]-(L)-GlyOH-t kapunk. NMR-spektrum (D20): Ô 1,38 (d, J=7Hz, 3H), 1,42 (d, J=7Hz, 3H), 1,6—2,5 (IOH, m), 3,96 (2H, s), 4,03 (t, J=6Hz, 1H), 4,2-4,5 (5H, m). IR-spektrum (nujol): 3280, 1720 (váll), 1650 cm'1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű, ahol R1 jelentése 2—4 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal, hidroxil- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1—8 szénatomos alkanoilcsoport, R2 jelentése karboxil- vagy fenil-(l—3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, R3 jelentése karboxilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, 2—6 szénatomos alkoxikarbonil-csoport vagy fenil-(l—3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és ha Rs metilcsoport, D-Ala-OH-t képez, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az la általános képletű vegyületek előállítására valamely II általános képletű vegyületet valamely III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a II, III és la általános képletekben Rá jelentése fenil-(l—3 szénatomos alkoxí)-karbonil-csoport, Rá jelentése 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l—3 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, és R1, R3 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy b) az Ib általános képletű vegyületek előállítására valamely la általános képletű vegyületről a védőcsoportot vagy védőcsoportokat a peptidkémiában ismert módon lehasítjuk, ahol az la és Ib általános képletben R1, Rá, R3, Rá és R5 jelentése a fent megadott. (Elsőbbsége: 1980. november 11.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol az I általános képletben R1 jelentése 2-acetoxi-propionil-csoport, R2 jelentése benziloxi-karbonil-csoport, R3 jelentése karboxilcsoport, R4 jelentése tercier-butoxi-karbonil-csoport, és jelentése hidrogénatom; vagy R5 R1 jelentése 2-hidroxi-propionil-csoport, Rz és R3 jelentése egyaránt karboxilcsoport, és R1 és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom; vagy R jelentése heptanoilcsoport, R: jelentése benziloxi-karbonil-csoport, R3 jelentése karboxilcsoport, R4 jelentése tercier-butoxi-karbonil-csoport, és R5 ca jelentése metilcsoport; vagy Rl jelentése heptanoilcsoport, R2 és R3 jelentése egyaránt karboxilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése metilcsoport; vagy R1 jelentése fenil-acetil-csoport, R2 jelentése benziloxi-karbonil-csoport, R3 jelentése karboxilcsoport, R4 jelentése tercier-butoxi-karbonil-csoport, és jelentése metilcsoport; vagy R5 R1 jelentése fenil-acetil-csoport, R2 és R3 jelentése karboxilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan II, III illetve la általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1, R3 és R5 a fent megadott, R2 benziloxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport, és R.4 hidrogénatom vagy tercier-butoxi-karbonil-csoport. (Elsőbbsége: 1980. november 11.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
