185977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cefém-vegyületek előállítására
1 2 185 977 NMR spektrum (D20) ő: ppm 3,08(6H,s), 3,88(2H,s), 3,83(2H,t,J=6Hz,), 4,38(2H,s), 4,96(2H,t,J=6Hz), 5,18 (lH,d,J=5Hz), 5,36(lH,d,J=5Hz). 17. példa 8 ml acetonitrilben 1,57 g 7-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat, 0,50 g vizet és 1,13 g 5-merkapto-l-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-lH-tetrazolt szuszpendálunk, és a szuszpenziót -20 °C-ra hűtjük. A szuszpenzióhoz -20 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten 6,93 g difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk, keverés közben. Ezután eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és a reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd 30 °C-os fürdőbe helyezzük, és a keverést 45 percen át folytatjuk. Az oldatot lehűtjük, és 100 ml acetonitrilt és 10 ml vizet adunk hozzá, majd az oldat pH-ját trietil-amin hozzáadásával 5,4-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. 2,43 g (tisztaság: 78,2%, kitermelés: 90,1%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. IR spektrum (KBr): /3-laktám 1795 cm'1 NMR spektrum (D20) ő ppm: 3,09(6H,s,), 3,82(2H,s), 3,87(2H,t,J=6Hz), 4,16 és 4,42(2H,ABq,J=14Hz), 4,94 (2H,t,J=6Hz), 5,16(lH,d,J=5Hz), 5,30(lH,d,J=5Hz). 18. példa (1) 24,0 ml acetonitrilben 1,36 g 7-ACA-t és 1,13 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolt szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,41 g vizet adunk, majd lehűtjük 15—20 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten, keverés közben 5,67 g difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk az elegyhez. Az adagolás befejeztével az oldatot 5 percen át 20 °C-on, majd 45 percen át 30 °C-on keverjük, végül lehűtjük. Hozzáadunk 100 ml acetonitrilt és 10 ml hideg vizet, majd a pH-t trietil-amin hozzáadásával 5,4-re állítjuk be. A kivált csapadékot kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 2,51 g (tisztaság: 77,9%, kitermelés: 92,6%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavhidrokloridot kapunk. A termék IR és NMR spektruma megfelel a 17. példában kapott termék IR illetve NMR spektrumának. (2) Az (1) lépésben alkalmazott 24,0 ml acetonitril helyett az alábbiakban megadott oldószereket használva -20 °C és -30 °C között difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd -20 °C és 0° között 5 percen át keverjük. A kapott elegyet az alábbiakban megadott ideig 40 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet az (1) lépésben leírtakkal analóg módon dolgozzuk fel. A kapott eredmények a következők: az szám oldószer oldószer mennyisége melegítési idő kitermelés 1 nitro-metán 8,0 ml 20 perc 93,4% 2 etil-acetát 8,0 ml 30 perc 91,3% 19. példa 5,4 ml acetonitrilben 0,909 g 7-ACA-t és 0,504 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,256 g vizet. A szuszpenziót keverés közben -40 °C-ra hűtjük, és -50 °C és -35 °C közötti hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 3,58 g difoszforil-tetrakloridot. A reakcióelegyet 5 percen át -35 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd melegvíz fürdőn 40 °C-ra melegítjük, és 20 percen át ezen a hőmérsékleten keveijük. Az elegyet lehűtjük jégfürdőn, 11 ml hideg víz hozzáadása után, majd a pH-t tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal 54,0-re állítjuk be. A kivált csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 0,956 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 87,2%. IR spektrum (KBr): /3-laktám 1790 cm'1 NMR spektrum (D2Ó + CF3C02D) <5 ppm érték: 3,74 (2H,s), 4,09(3H,s), 4,36(2H,s), 5,17(lH,d,J=5Hz), 5,31 (lH,d,J=5Hz). 20. példa 4 ml acetonitrilben 1,89 g 7-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-etilészter-hidrokloridot és 0,75 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,18 g vizet. A szuszpenzióhoz -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben 2,52 g difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk. Az oldatot -20 °C és 0 °C között 5 percen át, majd 30 °C-on 45 percen keresztül keverjük, lehűtjük 5 °C-ra, és 50 ml 0,1 mól/liter koncentrációjú éteres hidrogén-klorid oldatba öntjük. A kivált porszerű anyagot szűréssel elkülönítjük és éterrel mossuk. A porhoz 15 ml vizet adunk, majd jeges hűtés mellett nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az elegyhez. Az elegy pH-értékét ezután 7,0-re állítjuk be, és 20 ml-es és 15 ml-es metilén-klorid adagokkal mossuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és p-toluol-szulfonsav-monohidrát metanol és etil-acetát elegyével készült oldatát adjuk hozzá. 2,25 g (85,1%) 7-amino-3- -(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-p-toluol-szulfonsav-etilésztert kapunk. IR spektrum (KBr): ő-laktám 1790 cm'1; észter 1730 cm'1 NMR spektrum (CDC13) őppm: l,24(3H,t,J=7Hz), 2,31(3H,s), 3,81(3H,s), 3,95-4,25(5H,m), 4,98(lH,d, J=5Hz), 5,22(lH,d,J=5Hz), 6,25(lH,s), 7,08 és 7,72(4H, ABq,J=9Hz). 21. példa 0,69 g 7-ACA-t, 0,18 g vizet és 0,90 g 5-merkapto-2- -morfolino-karbonil-metil-tio-1,3,4-tiadiazolt elkeverünk egymással, majd az elegyhez 4,0 ml acetonitrilt és 2,52 g difoszforil-tetrakloridot adunk, keverés közben -20 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 10 perc alatt. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ig emelkedni. Ezután a reakcióelegyet 20 percen át 40 °C-os fürdőn keveijük, jéggel lehűtjük, és pH- értékét tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,3-ra állítjuk be. Ezután hozzáadunk 5 ml vizet. 1,10 g (89,9%) 7-amino-3-(2-morfolino-karbonil-metil-tio-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): /3-laktám 1785 cm'1 NMR spektrum (D20 + CF3COOD) <5 ppm: 3,74(8H, széles), 3,79(2H,s), 4,15-4,68(4H,m), 5,17(lH,d,J= =5Hz), 5,32(lH,d,J=5Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
