185977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cefém-vegyületek előállítására
1 185 977 2 -3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk. IR spektrum (KBr) cm“: 3350, 2995, 2670, 1770, 1718, 1670, 1622 NMR spektrum (d6-DMSO) ő ppm: 2,26(3H,s,-COCH3), 3,08(6H,s,-N/CH3/2, 3,76—3,96(6H,m,CH2 x3), 4,37(2H,s,-CH2-), 4,93(2H,t,N-CH2-), 5,01(2H,s, -OCH2CO-), 5,23(lH,d,C6-H), 5,71(lH,d,C7-H), 6,73 (lH,s, S^). 1. Kísérlet 0,68 g 7-ACA-t 0,30 g 5-merkapto-l-metiMH-tetraz,óllal (a következőkben ,,TZ”) elegyítünk, majd egymás után hozzáadunk 5 ml ecetsavat és 2,89 g foszforsavat. Az elegyet felmelegítjük 50 °C ± 3 °C-ra, és 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jéggel hűtjük, és a térfogatot jeges vízzel 50 mi re egészítjük ki. A nagynyomású folyadékkromatográfiás mérés szerint (HPLC) a 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (a továbbiakban ,,7-ACA”) kitermelés nem haladta meg a 2%-ot. A HPLC mérést 0,1 ml/perc (34 kg/cm2G) áramlási sebesség mellett, 0,16 AUFS (UV254) detektor érzékenységgel hajtottuk végre, 50 °C elválasztó torony hőmérséklet mellett, 0,05 mólos vizes nátrium-borát oldatot adva egy mintához, és az oldatot nátrium-citrát pufferrel (pH = 5,0) hígítjuk, a kromatográfba történő betöltéshez. A kromatográf 2,1 mm X 50 cm-es Hitachi kationcserélő gyantával működik, mobil fázisként a nátrium-citrát oldatot (pH = 5,0) használjuk. 2-29. Kísérletek A reagáltatást az 1. táblázatban megadott körülmények között végezzük, a foszforsav helyett különböző savakat és oldószerként acetonitrilt vagy ecetsavat használva. A kiértékelést az 1. kísérletnek megfelelően végezzük. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. 30.—37. kísérletek 7-ACAT-t vagy 7-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi)-metilcef-3-em-4-karbonsavat (a továbbiakban ,,7-ABC”) elkeverünk 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-ÍH-tetrazollal (a továbbiakban ,,MTZ”) és oldószerként acetonitrilt vagy ecetsavat adunk az elegyhez, majd különféle savakat adagolunk. Ezután a reagáltatást a 2. táblázatban feltüntetett körülmények között folytatjuk, és a kvantitatív kiértékelést az 1. példával megegyező körülmények között végezzük. Meghatározzuk a 7-amíno-3-[l-(2-N,N- dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (a továbbiakban ,,7-AMTC”) kitermelést. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. A nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel végzett kvantitatív meghatározás körülményei azonosak az 1. kísérletben megadottakkal, azzal az eltéréssel, hogy a mozgó fázis áramlási sebessége 0,25 ml/perc (76 kg/crrfG). 5 10 15 20 25 30 11
