185977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cefém-vegyületek előállítására
1 2 185 977 szénatomos alkil)—amino-(l—4 szénatomos alkil)csoporttal helyettesített tetrazolilcsoport, vagy sóiknak vagy észtereiknek előállítására egy (I) általános képletű vegyületnek, melynek képletében R1 jelentése a fenti, R jelentése egy karbonsav acilcsoportja, előnyösen acetil- vagy 3-oxo-butiril-csoport, vagy sójának vagy észterének egy R2SH általános képletű tiol-származékkal, melynek képletében R2 jelentése a g fenti, vagy sójával történő reagáltatásával. Az (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók ipari méretekben is fermentációs termékekből, így például cefalosporin C-ből vagy dezacetil-cefalosporin C-ből, és a (II) általános képletű vegyületek antimikrobiális hatásű vegyületek előállításának fontos köztitermékei. Ezért nagy szükség volt olyan eljárás kidolgozására, amellyel a (II) általános képletű vegyületek jó kitermeléssel, iparilag előnyös módon állíthatók elő az (I) általános képletű kiindulási anyagok felhasználásával. Az eddig ismert eljárások szerint 1) egy (I) általános képletű vegyületet egy tiolvegyülettel reagáltattak vízben vagy víz és szerves oldószerek) elegyében, savas és enyhén lúgos közötti kémhatás mellett (lásd például a 17636/1964 és a 13023/1971 számú közzétett japán szabadalmi bejelentéseket, a 3 641021 számú USA-beli szabadalmi leírást és a 1 283 811 és 1 321 412 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokat); 2) egy (I) általános képletű vegyületet és egy tiolvegyületet szerves oldószer(ek)ben melegítettek (lásd például a 43043/1980 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentést stb. ) ; és 3) egy (I) általános képletű vegyületet szerves oldószer(ek)ben reagáltattak egy tiol-vegyülettel, sav vagy savas adduktum jelenlétében (lásd például a 2 804 896 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratot, a 1 565 941, 2 027 429 és 2 048 257 számú nagybritanniai szabadalmi leírásokat és a 20724/1980, 49383/1980 és 153790/1980 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentéseket). Az 1) és 2) eljárás esetében azonban rossz a termék minősége és alacsony a kitermelés, a /3-laktám hidrolízis fellépése következtében; míg a 3) eljárás esetében nemkivánatos mellékreakciós játszódhatnak le, így például lakion alakulhat ki vagy az (I) és/vagy (II) általános képletű vegyületek 0-laktám gyűrűje felhasadhat a Lewis sav vagy adduktja felhasználása behatárolja az eljárás végrehajtásához használható berendezéseket, és nehézségeket okoz az utókezelésben, mert a reakció lejátszódása után a savat semlegesíteni kell egy lúgos kémhatású vegyülettel, ami a célvegyülettel érintkezve annak elbomlásához illetve elszíneződéséhez vezethet, ezen kívül a (II) általános képletű célvegyületek hozama rendkívül alacsony lesz, az (I) általános képletű kiindulási anyagok típusától, az alkalmazott sav minőségétől és egyéb tényezőktől függően. A laktonná alakulás, a /3-laktám bomlása és az elszíneződés szennyeződések keletkezésével jár, amelyek szennyezik a (II) általános képletű vegyületet, és amelyek eltávolításához fáradságos, költségigényes munkára van szükség, amely elkerülhetetlenül a kitermelés csökkentéséhez vezet, ha a (II) általános képletű vegyületeket antimikrobiális hatású anyagok előállításához használjuk. Ezen kívül a 3) eljárásban csökkenteni kell az (I) általános képletű kiindulási anyagok víz- és/vagy nedvességtartalmát, hogy elkerüljük víz és/vagy nedvesség bejutását a reakciórendszerbe. Ez a követelmény komoly problémát jelent az eljárás üzemesítése során, mert egy szárítási lépés közbeiktatására van szükség, s a szárított 2 por könnyen száll, ezért környezeti ártalomhoz vezet. így például a 7-amino-cefalosporánsav kontakt dermatitist okozhat (Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 3. kiadás, 1978., 2. kötet, 907—908. old.) Másrészt, az (I) általános képletű vegyületek, ha előállításuk vízből vagy víz és szerves oldószerek elegyéből az izoelektromos ponton végzett kicsapással történik, vizet és/vagy nedvességet tartalmazó anyagok kevésbé porlódnak, mint a száraz, porszerű anyagok. Ezen kívül beigazolódott, hogy a 3) eljárásnál olyan esetekben, amikor az (I) általános képletű kiindulási anyagok 3-szubsztituense enolizációra hajlamos, mellékreakciókhoz, így például laktonképződéshez vezet, ami rontja a kitermelést és növeli a végtermék lakton-szennyezettségét. Azt találtuk, hogy ha az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat vagy észtereiket szerves oldószerben, dihalogén-foszforsav jelenlétében tiolokkal vagy sóikkal reagáltatjuk, a kívánt (II) általános képletű vegyületeket váratlan módon jobb kitermeléssel kapjuk, anélkül, hogy az eddigiekben jelzett problémák fellépnének. A dihalogén-foszforsavban a halogénatom klór-, brómvagy fluoratom lehet. Ennek megfelelően a találmány tárgya javított eljárás a (II) általános képletű 7-amino-cefem-vegyületek vagy sóik vagy észtereik előállítására az (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy észtereik és megfelelő tiol-vegyületek reagáltatásával. A képletekben R, R1, R2 a korábban megadott jelentésű. Az eljárást az jellemzi, hogy a reagáltatást szerves oldószerben, egy, adott esetben difoszforil-tetrahalogenid és víz reagáltatásával előállított dihalogén-foszforsav jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt vegyületek (I) általános képletében R egy karbonsav acilcsoportját jelenti. Ilyen csoportok például az alkanoilcsoportok, előnyösen 1—4 szénatomos alkanoilcsoportok, így például akrilcsoport, aroilcsoportok, amelyek előnyösen 7—9 szénatomot tartalmaznak, így a benzoilcsoport; aralkanoilcsoportok, amelyek előnyösen 8—12 szénatomosak, így például a fenil-acetil-csoport; karbamoilcsoport. Ezek az acilcsoportok további helyettesítőket hordozhatnak. Ilyenek például a következők: halogénatomok, nitrocsoport, oxocsoport, acil-oxi-, acil-amino-, hidroxil-, karboxil-, szulfàmoil-, karbamoil-, karbo-alkoxi-karbamoil-, aroil-karbamoil-, karbo-alkoxi-szulfamoil-, szulfonil csoport. Többek között gyakran alkalmazunk olyan 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó vegyületeket, ahol az alkanoilcsoportot tartalmazó vegyületeket, ahol az alkanoilcsoportot oxocsoport helyettesíti. Ilyenek például az acetil- illetve a 3-oxo-butiril-csoportok. Az (I) illetve (II) általános képletű vegyületek 4-észterezett származékaiként a 4-heIyzetű karboxilcsoport észtereit, így alkil-, cikloalkil-, cikloalkenil-észtereit használjuk, amelyek nincsenek hátrányos hatással a reakcióra és adott esetben például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, izopropoxi-metil-, a-metoxi-etil-, a-etoxi-etil-, fenoximetil-, dimetil-amino-etil-, dietil-amino-etil-, fenacil-, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
