185976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-propoxi-fenil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 185 976 BH) Egy IVbf általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2, Y és n” jelentése a fenti — például Bechamps szerint a megfelelő aminovegyületté redukálhatunk, és a keletkezett vegyületet szükség esetén egy megfelelő IV általános képletű vegyületté acilezhetjük, melyben R, a hidroxilcsoporthoz orto-helyzetű 1—5 szénatomos alkanoilaminocsoportot jelent. Az amino-vegyületet egy megfelelő klórhangyasav-alkilészterrel is reagáltathatjuk, és így olyan IVa általános képletű vegyületet kapunk, melyben R, a hidroxilcsoporthoz ortohelyzetű 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxikarbonilaminocsoportot jelent. BI) Egy IVbg általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2 és Y jelentése a fenti, n’” jelentése 2 vagy 3 és Rí 2—5 szénatomos alkanoilcsoportot, nitro-, aminocsoportot, 1—5 szénatomos alkanoilaminocsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxikarbonilcsoportot jelent — például egy XIX általános képletű vegyület, — ebben a képletben X és Rí jelentése a fenti — és egy XX általános képletű vegyület Witting reakciójával — ebben a képletben R2 és Y jelentése a fenti és n”” jelentése 0 vagy 1 — majd a kapott vegyület hidrogénezésével és az így előállított XXI általános képletű vegyületről — ebben a képletben X, Rí, R2 n”” és Y jelentése a fenti — védőcsoport eltávolításával állíthatunk elő. BJ) Egy IVbh általános képletű vegyületet, melyben RÍ, R2 és Y jelentése a fenti, például előállíthatunk egy megfelelő olyan vegyületből, mely a hidroxilcsoporthoz para-helyzetben formil vagy trifluormetilcsoportot tartalmaz, és kívánt esetben éterré alakítjuk a kapott vegyületet, ezt követően a védőcsoportot eltávolítjuk. Amelyik kiindulási anyag előállítását nem írtuk le részletesen, azokat hagyományos módon állíthatjuk elő. A következő példákban minden hőmérsékleti értéket Celsius fokban adunk meg, és az értékek nem korrigáltak. 1. példa l-[2-ciano-4-(2-ciklopropilmetoxietoxi)-fenoxi]-3-[2-(3--fenil-ureido)-etilamino]-2-propanol 1,2 g 5-(2-ciklopropilmetoxietoxi)-2-(2,3-epoxipropoxi)-benzonitril és 1,47 g l-(2-aminoetil)-3-fenilkarbamid elegyét 130-on megömlesztjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk további 15 percig. Az ömledéket dioxánnal oldjuk, talkumon szűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot kovasav-gélen metilénklorid-metanol-ammónia 100:40:5,7 arányú elegyével kromatografóljuk. A 4—7. frakciókat bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, melyet metanolból és éterből kristályosítunk. Az így előállított cím szerinti vegyület olvadáspontja 110—113°. Kitermelés 47%. A kiindulási vegyületet a következőképpen kapjuk: 4-Benziloxifenolt (2-klóretil)-ciklopropilmetil-éterrel reagáltatunk, és a keletkezett l-benziloxi-4-(2-ciklopropilmetoxietoxij-benzolt palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezve debenzilezzük. Az így előállított 4-(2-ciklopropilmetoxietoxi)-fenol metanollal készült oldatához 0-on kloroformos bróm-oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. A kovasavgélen végzett kromatografálás után kapott 2-bróm-4-(2-ciklopropilmetoxietoxi)-fenolt 60 órán át káli umkarbonát, aceton és benzilbromid elegyével reagáltatjuk. Kovasavgélen kromatografálva az elegyet l-benziloxi-2-bróm-4-(2-ciklopropilmetoxietoxij-benzolt különítünk el, melyet 5 órán át iimetilformamidban réz(I)-cianiddal reagáltatunk. A terméket vizes sósav és etilacetát közötti megosztással tisztítjuk, és a kapott 2-benziloxi-5-(2-ciklopropilmetoxit toxi)-benzonitrilt metanolos oldatban 10%-os palládit mszén katalizátor jelenlétében debenzilezzük. Az így előállított 2-hidroxi-5-(2-ciklopropilmetoxietoxi)-benzonitrilt 100-on epiklórhidrínnd reagáltatjuk katalitikus mennyiségű piridin jelenlétében, és így a 2-(2,3-epoxipropoxi)-5-(2-ciklopropilmeto>:ietoxi)-benzonitrilt kapjuk. A megfelelő II általános képletű vegyületekből — ebben a képletben Rx -CH—CH2 csoportot vagy megfelelő származékát jelenti — és a megfelelő III általános képletű vegyületekből kiindulva a következő I általános képletű vegyületeket állítjuk elő az 1. példában leírttal azonos módon. 5 10 15 20 25 30 35 6
