185973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-diaziridinil- 3,6-bisz(alkoxi-karbonil-amino)- 1,4-benzokinon származékok előállítására
1 2 185 973 A találmány tárgya új eljárás 3,6-bisz(alkoxi-karbonil-amino)-2,5-diaziridinil-l,4-benzotónonok, különösen 3.6- bisz(etoxi-karbonil-amino)-2,5-diaziridinil-l,4-benzokinon előállítására. Ezt az utóbbi vegyületet a leírásban „AZQ” néven is említjük. A találmány valamely díalkil-pirokarbonát és egy 2,5-dihalogén-3,6-diamino-l,4-hidrokinon reakcióján alapul, amelynek során új vegyület, a megfelelő 2,5-dihalogén-3,6-bisz(alkoxi-karbonil-amino) -1,4-hidrokinon, például 2,5-diklór-3,6-bisz(etoxi-karbonil-amino)-l,4-hidrokinon képződik, amely felhasználható közbenső termékként az AZQ előállításához, vagy egyéb célokra, például bakteriadként vagy fungicidként. A technika állásából ismert az AZQ vagyis a 3,6-bisz(etoxi-karbonil-amino)-2,5-diaziridinil-l ,4-benzokinon [lásd például a 2 9D 453 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást]. Az AZQ rákellenes gyógyszerként történő alkalmazását szintén leírták a szakirodalomban [lásd például: 4146 622 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; A. H. Khan és J. S. Driscoll, J. Med. Chem., 19, 313 (1976)]. Az AZQ-nak a szakirodalomban leírt összes szintézise egy bisz(uretán) közbenső tennék, azaz 2,5-diklór-3,6- -bisz-(etoxi-karbonil-amino)-l,4-benzokinon — X helyén klóratomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület — előállítását igényelte. A bisz(uretán) közbenső termék és etilén-imin reakciója jó termeléssel szolgáltatja ugyan az AZQ-t, azonban a bisz-(uretán) intermediernek a szakirodalomban leírt szintézise csak csekély és változó termeléseket ad. A bisz(uretán) közbenső terméknek a szakirodalomban leírt eredeti szintézise során klóranilt uretánnal és fémnátriummal reagáltatnak. Ez az ismert eljárás 0—27% közötti termeléssel biztosítják a bisz(uretán)-t. A csekély termelés mellett az ismert eljárásnál az is nehézséget jelent, hogy a klóranilt egyszerre kell hozzáadni (exoterm reakció) és a fémnátrium feleslegét vízzel kell elbontani. Ennek következtében a reakció kivitelezése léptéknövelés esetén biztonságtechnikai problémákat is felvet, azon túlmenően, hogy a termelés csekély és változó. Újabban Gizycki, Angew. Chem. International Ed., 10, 403 (1971) közleményében arról számolt be, hogy amikor 2,5-diklór-3,6-diamino-l,4-benzokinont oxalilkloriddal kezelt, egy olyan diizocianát-vegyület képződött, amely etanollal reagáltatva a bísz(uretán) közbenső termékké alakítható. A bisz(uretán) intermedierből elért össztermelés ennél az ismert eljárásnál azonban mindössze 17 % volt, és a reagáltatás során a kiindulási anyag híg oldatát legalább 2 napig kell forralni visszafolyató hűtő alatt a nagy feleslegben vett oxalil-kloriddal. A találmány értelmében egy új közbenső tennék, nevezetesen 2,5-diklór-3,6-bisz(etoxi-karbonil-amino)-l,4-hidrokinon alkalmazásával állítjuk elő az AZQ-t. Az új közbenső terméket dietil-pirokarbonát és 2,5-diklór-3.6- diamino-l,4-hidrokinon reakciójával kapjuk. Jóllehet ismeretes, hogy a dietil-pirokarbonát segítségével karbetoxilezhetők aminok és fenolok [lásd L. Rosnati, Bér., 96, 3098 (1963); Chem, Abstr., 60, 1572 (1964); J. Larrouguere, Bull. Soc. Chim. Fr., 1543 (1964); Chem. Abstr., 61, 10769 (1964); J. Larrouguere, Bull. Soc. Chim. Fr., 2972 (1965); Chem. Abstr., 64, 3392 (1966); és A. Mühlrad, G. Hegyi és G. Toth, Acta Biochim. Biophys., 2, 19 (1967)], a dietil-pirokarbonát viszonylag stabil abszolút etanolban, s az aminokkal és fenollal adott reakciója függ a pH-tól. Alkálikus körülmények kedveznek a dietil-pirokarbonát és aminok illetve fenolok között végbemenő reakciónak. Azt tapasztalták, hogy a fenolok a 7,5—9 közötti pH-tartományban reagálnak, az aminok pedig a 4—9 közötti pH-tartományban. Arról is beszámoltak, hogy aminosavak forrásban lévő etanolban, semleges körülmények között etoxikarbonilezhetők dietil-pirokarbonáttal. Azt találtuk, hogy a diamino-diklór-hidrokinonnak csak az aminocsoportjai reagálnak a dietilpirokarbonáttal forrásban lévő etanolban, és 2,5-diklór-3,6-bisz(etoxi-karbonil-amino)-l,4-hidrokinon képződik. Etil-acetátban vagy lúgos körülmények között etanolban a dietil-pirokarbonát bizonyos mértékig reakcióba lép a 2,5-dildór-3,6-diamino-l,4-hidrokinon hidroxilcsoportjával. A diamino-diklór-benzokinon azonban nem alakul át dietil-pirokarbonátos tiszta oldatban, forralás közben. A találmány szerint jó termeléssel, rövid reakcióidő alatt állítjuk elő az AZQ-t egy új közbenső termék, 2.5- diklór-3,6-bisz(etoxi-karbonil-amino)-l,4-hidrokinon alkalmazásával, anélkül, hogy akár az oldószereket, akár a reakciókomponenseket nagy feleslegben kellene használnunk. Ennek következtében a találmány új és javított eljárást biztosít az AZQ előállítására, amely eljárás lényegesen kisebb költségekkel jár, rövidebb gyártási időt igényel, megbízhatóbb és jelentősen egyszerűbb. Hasonlóan előnyös módon megy végbe a találmány szerinti reakció, ha 2,5-diklór-3,6-diamino-l,4-hidrokinon helyett más 2,5-diszubsztituált-, például 2,5-dibróm vagy 2,5-dimetoxi-3,6-diamino-l,4-hidrokinont és/vagy dietil-pirokarbonát helyett más diaitól-, például dipropil-pirokarbonátot alkalmazunk kiindulási vegyületként. A fent leírt módon kapott 2,5-diszubsztituált-3,6-bisz (alkoxi-karbonil-amino)-l,4-hidrotónont azután a találmány szerinti eljárás második lépésében oxidáxió útján alakítjuk át a megfelelő 2,5-diszubsztituált-3,6-bisz(alkoxi-karbonil-amino)-l,4-benzokinonná, amelyet azután — önmagában ismert módon — valamely, a nitrogén helyettesítetlen aziridinnel való reagáltatás útján alakítunk át a kívánt 2,5-diaziridinil-3,6-bisz(alkoxi-karbonil-amino)-l,4-benzokinonná. A találmány tehát olyan új eljárás a (X) általános képletű 2,5 -díaziridínil-3,6-bisz(alkoxi-karbonil- amino)-1,4-benzokinon-származékok — a képletben R 1—6 szénatomos alkilcsoportot, R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — előállítására, amelynek során valamely (II) általános képletű 2.5- diszubsztituált-3,6-diamino-l,4-hidrotónont — ahol X halogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoportot képvisel — valamely (XII) általános képletű dialtól-pirokarbonáttal — ahol R jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk, a kapott (VIII) általános képletű 2.5- diszubsztituált-3,6-bisz(alkoxi-karbonil-amino)-l,4- -hidrotónont — ahol R és X jelentése a fentivel egyező — valamely oxidálószerrel, előnyösen salétromsavval oxidáljuk és az így kapott (XI) általános képletű 2,5-diszubsztituált-3,6-bisz(alkoxi-karbonil-amino)-l,4-benzotónont — ahol R és X jelentése a fentivel egyező — valamely (IX) általános képletű, a nitrogénatomon helyettesítetlen aziridinnel — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentivel egyező — reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
