185956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 956 2 lönítjük és etanolból átkristályosítjuk. 2,5 g (6-amidino-2-naftil)-3-dimetil-amino-benzoát-acetátot kapunk fehér por formájában. 11. példa (24. sz. vegyidet) (28) képletű (6-amidino-2-naftil)-4-dimetilamino-benzoát szintézise 50 ml száraz piridinhez 2,9 g 4-dimetil-aminobenzoesavat és 4,4 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, miközben jéggel hűtjük. 5 g 6-amidino-2-naftol-metán-szulfonát hozzáadása után az elegyet 1 óra hosszat jeges hűtés közben tovább keverjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük, az összegyűjtött csapadékot piridinnel és dietil-éterrel mossuk, majd dimetil-formamidban melegítjük. Az oldhatatlan részeket leszűrjük és a szűrletet dietil-éterrel összekeverjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 1,2 g (6-amidino-2-naftil)-4-dimetil-amino-benzoát-metánszulfonátot kapunk fehér por formájában. 12. példa (25. sz. vegyidet) (29) képletű (6-amidino-2-naftil)-4-acetil-aminobenzoát szintézise A szintézist a 2- példa szerint hajtottuk végre. 13 13. példa (26. sz. vegyidet) (30) képletű (6-amidino-2-naftil)-3-guanidinobenzoát szintézise 200 ml etanolban 32 g m-amino-benzoesav-hidrokloridot szuszpendálunk. 15,5 g cianamid (NCNH2) hozzáadása után az elegyet 24 óra hoszszat olajfürdöben 55 °C-on keverjük. A csapadékot leszűrjük, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal összekeverjük és a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat etanolban szuszpendáljuk, metánszulfonsavval összekeverjük és a kapott oldatot dietil-éterrel keverjük. Olajos anyagot kapunk, amelyet dekantálunk és így 27 g m-guanidino-benzoesav-metánszulfonátot kapunk. 4,7 g m-guanidino-benzoesav-metán-szulfonát 50 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 4,4 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet jeges hűtés közben keverjük, majd 5 g 6-amidino-2- naftol-metánszulfonátot adunk hozzá. 24 órás keverés után a reakcióelegyet megszabadítjuk az oldhatatlan részektől szűrés útján és a szűrletet éterrel elegyítjük. Az olajos keletkezett anyagot etil-acetát hozzáadásával kristályosítjuk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 3,2 g (6-amidino-2-naftil)-3-guanidino-benzoát-dimetánszulfonátot kapunk. (31) képletű (6-amidino-2-naftil)-4-guanidinobenzoát előállítása A ) módszer: 100 ml tionil-kloridhoz 21,6 g 4-guanidino-benzoesav-hidroklorídot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hoszszat keverés közben melegítjük. Az elegyhez nhexánt adunk és így halványsárga kristályok formájában 4-guanidino-benzoil-klorid-hidrokloridot kapunk. 200 ml piridinben 28,2 g 6-amidino-2- naftol-metánszulfonátot oldunk. A kapott oldathoz jeges hűtés közben 4-guanidino-benzoil-kloridhidrokloridot adunk, az elegyet jeges hűtés közben egy óra hosszat, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet 300 ml dietil-éterrel elegyítjük. A kivált olajos anyagot 300 ml vízben oldjuk, majd az oldhatatlan részeket leszűrjük. Telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk a szűrlethez, így halványsárga kristályokat csapunk ki. A kristályokat leszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk és így 30 g (63,7% (6-amidino-2-naftil)-4-guanidino-benzoát-karbonátot kapunk. A karbonátot 100 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 17 g metánszulfonsavat adunk. Pezsgés közben tiszta oldatot kapunk. 200 ml dietil-étert adunk az oldathoz, így fehér kristályok csapódnak ki, melyeket szűréssel elkülönítünk. (6-amidino-2-naftil-4- g aanidino-benzoát-dimetánszulfonátot kapunk. Hasonlóan kapjuk a (6-amidino-2-naftil)-4- guanidino-benzoát-di-p-toluolszulfonátot és, ha a fent kapott karbonáthoz dimetil-formamid és sósav elegyét adjuk, akkor (6-amidino-2-naftil)-4- guanidino-benzoát-dihidrokloridot kapunk. B) módszer: 100 ml piridinhez 8,6 g 4-guanidinobenzoesav-hidrokloridot és 9 g diciklohexil-karbod imidet adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 1 óra hosszat keverjük (A reakcióelegy). 100 ml piridinhez 113 g 6-amidino-2-naftol-metánszulfonátot adunk. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben részletekben 1 óra leforgása alatt hozzáadjuk az A reakcióelegyet. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet további 1 óra hosszat keverjük jeges hűtés közben, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten. A kicsapódott kristályokat leszűrjük, piridinnel és acetonnal mossuk. A kristályokat ezután 200 ml vízben feloldjuk és az oldhatatlan diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk a szűrlethez, így halványsárga kristályokat csapunk ki. A kristályokat vízzel és acetonnal mossuk,a így 15 g (79,8%) (6-amidino-2-naftil)-4-guanidino-benzoát-karbonátot kapunk. Ebből a karbonátból más savaddíciós sókat is kaphatunk az A módszernél leírt eljárással. 14. példa (27. sz. vegyidet) 15. példa (28. sz. vegyidet) (32) képletű (6-amidino-2-naftil)-4-(Na-metil)guanidino-benzoát szintézise 150 ml metanolban 19 g p-metil-amino-benzoesav-hidrokloridot szuszpendálunk. 8,4 g cianamid hozzáadása után az elegyet egy éjjelen át 50 °C-nál 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
